Defectele celulelor cerebrale în producția de mielină pot influența declinul cognitiv odată cu vârsta
O combinație rară de urmărire cognitivă pe parcursul vieții, analize post-mortem ale creierului și experimente țintite pe șoareci relevă schimbări neașteptate în celulele care întrețin substanța albă a creierului.
Un studiu recent publicat în revista Nature Medicine sugerează că disfuncția oligodendrocytelor, celule cerebrale care formează mielina, ar putea contribui la declinul cognitiv asociat cu înaintarea în vârstă la oameni. Cercetătorii au observat axoni mai mici, degenerativi, cu teci de mielină mai groase la indivizii cu un declin cognitiv mai pronunțat, în timp ce mitocondriile mai mari erau mai puternic asociate cu îmbătrânirea decât cu severitatea declinului cognitiv. Apoi, au efectuat experimente pe animale pentru a verifica dacă reducerea NRF2 la oligodendrocyte ar putea reproduce aspecte ale patologiei umane. La șoareci, ștergerea condiționată a genei care codifică factorul nuclear eritroid 2-relat (NRF2) din oligodendrocyte a produs, de asemenea, modificări comparabile în dimensiunea axonilor și grosimea mielinei, reducând îmbunătățirea cognitivă în timp.
Împreună cu datele umane, aceste observații sugerează că o densitate crescută a oligodendrocytelor, o expresie redusă a NRF2 și deteriorarea axonilor mielinați ar putea oferi indicii valoroase cu privire la schimbările celulare care stau la baza impairamentului cognitiv. Dacă vor fi confirmate în studii umane mai mari și mai diverse, aceste descoperiri ar putea ajuta la identificarea unor modalități noi de protejare a sănătății creierului pe măsură ce înaintăm în vârstă.
Procesele cognitive se deteriorează treptat odată cu înaintarea în vârstă, ceea ce poate duce la dificultăți legate de memorie și poate limita capacitatea persoanelor vârstnice de a efectua activități zilnice. Strategiile de intervenție concepute pentru a modifica căile moleculare asociate cu îmbătrânirea biologică ar putea ajuta potențial la încetinirea sau atenuarea declinului cognitiv. Deși scanerele prin rezonanță magnetică (IRM) au demonstrat anomalii în substanța albă a persoanelor în vârstă cu impairament cognitiv, schimbările corespunzătoare care au loc la nivel celular rămân slab înțelese.
În cadrul acestui studiu, o echipă internațională de cercetători a investigat modificările transcriptomice și neuropatologice în substanța albă umană asociate cu declinul cognitiv legat de vârstă, analizând mostrele de creier ale participanților din Lothian Birth Cohort 1936 (LBC1936). Membrii cohortului au fost supuși testelor de inteligență la vârsta de 11 ani, iar cei care au participat la evaluările din viața ulterioară au fost urmăriți de la vârsta de 70 de ani, aproximativ la fiecare trei ani.
Folosind teste standardizate de capacitate cognitivă și memorie, precum Wechsler Adult Intelligence Scale-III (WAIS-III) și Wechsler Memory Scale-III (WMS-III), echipa a evaluat cogniția participanților cu vârste cuprinse între 70 și 82 de ani. Folosind modele de curbă de creștere cognitivă latentă, au evaluat declinul cognitiv al participanților. Corpul calos a fost examinat pentru a investiga vulnerabilitatea substanței albe la patologia legată de vârstă. Echipa a efectuat microscopie spectral confocală de reflecție (SCoRe) pentru a investiga modificările în mielina compactată și microscopie electronică de transmisie (TEM) pentru a evalua modificările ultrastructurale în sănătatea axonilor mielinați și integritatea mielinei. Secvențierea ARN-ului din nucleu unic (snRNA-seq) a oferit informații detaliate la nivel molecular care au ajutat la caracterizarea modificărilor observate.
Sortarea nucleilor activată prin fluorescență (FANS) a îmbunătățit randamentul nucleilor, iar imunofluorescența a validat modificările în NRF2 și proporțiile celulelor. Echipa a efectuat, de asemenea, analiza căilor de semnalizare Ingenuity (IPA) pe genele exprimate diferențiat (DEGs) în subclusterele oligodendrocytelor pentru a evalua modificările acestor celule asociate cu declinul cognitiv. În plus, gena care codifică NRF2, Nfe2l2, a fost ștearsă condiționat specific în oligodendrocyte la șoareci. Recombinarea a fost indusă la 6 luni, iar constatările au fost evaluate la 12-15 luni folosind RNAscope și teste comportamentale, inclusiv testul câmp deschis și labirintul acvatic Morris (MWM). Șoarecii knockout femele au fost excluși din analiza cognitivă deoarece au arătat un comportament modificat de tip anxios.
Practically toți participanții (865 din 866 cu teste cognitive de urmărire dincolo de vârsta de 70 de ani) au demonstrat declin cognitiv. Deși semnalul mielinei compactate a scăzut în rândul persoanelor cu declin cognitiv sever, grosimea mielinei a fost mai mare în jurul axonilor mai mari, depășind 1,0 μm în diametru, care au arătat, de asemenea, o decompacție crescută a mielinei. Cercetătorii au observat axoni mielinați mai mici și teci de mielină mai groase în rândul participanților cu un declin cognitiv mai pronunțat. Proporția oligodendrocytelor care exprimau NRF2 era, de asemenea, mai mică în acest grup. Constatarea sugerează că NRF2 ar putea fi explorat în studii viitoare pentru a dezvolta strategii terapeutice. În plus, dimensiunea mitocondriilor, cunoscută pentru a crește în condiții de stres axonal în axonii mielinați de mare diametru, a crescut odată cu îmbătrânirea, dar nu a fost asociată cu severitatea declinului cognitiv. În rândul participanților umani, axonii mai mici au fost, de asemenea, asociați cu stadii Braak mai avansate, sugerând că axonii mai mici ar putea fi o caracteristică patologică comună a declinului cognitiv legat de vârstă și a patologiei legate de boala Alzheimer (AD).
În studiile pe șoareci knockout NRF2, șoarecii în vârstă cu performanțe cognitive slabe au arătat anomalii ale substanței albe, inclusiv axoni mai mici și mielină mai groasă, dar nu o densitate mai mare a oligodendrocytelor. Performanța lor cognitivă a progresat, de asemenea, mai puțin în timp.
Pe măsură ce declinul cognitiv s-a agravat, genele asociate cu neurodezvoltarea, de mielinizare, deteriorarea acidului dezoxiribonucleic (DNA) și stresul oxidativ, cum ar fi neurexina 3 (NRXN3) și rezistența la oxidare 1 (OXR1), au fost reglate pozitiv într-o subclusteră de oligodendrocyte, în timp ce o altă subclusteră a arătat o expresie crescută a genelor legate de funcția mitocondrială și diferențierea oligodendrocytelor. În cadrul acestei ultime subclustere de oligodendrocyte, expresia ceramidei sintetaze 6 (CERS6), membrului 4 al proteinei de șoc termic (HSPA4L), membrului 1 al familiei proteinei de șoc termic E (HS
