Anatomia vasculară influențează eficiența tratamentului experimental pentru accidentul vascular cerebral
Un studiu preclinic realizat de cercetătorii de la Universitatea Duke sugerează că eficiența unei abordări experimentale de limitare a leziunilor cerebrale cauzate de accidentul vascular cerebral poate depinde nu doar de medicament, ci și de circulația colaterală a creierului: rețeaua de vase de sânge mici care pot ajuta la susținerea țesutului atunci când o arteră majoră este blocată.
În modele animale de accident vascular cerebral ischemic, cercetătorii au descoperit că AZD1390, un inhibitor al kinazei ATM care pătrunde în creier, a redus volumul infarctului acut în tulpinile cu rețele dense de vase colaterale. Tratamentul nu a redus volumul infarctului la șoareci cu mai puține conexiuni colaterale. Cu toate acestea, atunci când medicamentul a fost aplicat direct pe suprafața creierului la scurt timp după accident vascular în acele modele cu puține colaterale, volumul infarctului a fost de asemenea redus.
Rezultatele au fost publicate în revista Ferroptosis and Oxidative Stress.
Aceste descoperiri sugerează că accesul vascular la țesutul cerebral amenințat ar putea fi un determinant important al răspunsului terapeutic. Variabilitatea vaselor de sânge colaterale ar putea, prin urmare, să reprezinte o considerație importantă în evaluarea tratamentelor destinate să ajungă la țesutul ischemic.
Accidentul vascular cerebral ischemic apare atunci când fluxul sanguin către o parte a creierului este întrerupt. Deficitul rezultat de oxigen și glucoză poate declanșa mai multe forme de leziuni celulare. Echipa de la Duke a investigat dacă inhibarea ATM, o proteină cunoscută pentru rolul său în răspunsul la leziunile ADN, ar putea diminua leziunile oxidative ale lipidelor asociate cu ferroptoza, o formă de moarte celulară reglementată dependent de fier.
Cercetătorii au testat mai întâi mai mulți inhibitori ATM în modele celulare și de secțiuni de creier organotipice. În secțiuni expuse la privarea de oxigen și glucoză, un model experimental de leziune ischemică, inhibitorii au protejat neuronii de moarte. AZD1390 a redus de asemenea măsurile asociate cu peroxidarea lipidică și inducerea transcrierilor asociate cu ferroptoza.
Apoi, echipa a testat AZD1390 la șoareci după occluderea permanentă a arterei cerebrale medii, un model de accident vascular cerebral ischemic. Administrat oral la două ore după occluderea vasului, medicamentul a redus volumul infarctului măsurat 72 de ore mai târziu cu 55,6% la șoarecii B6/J și cu 37,1% la șoarecii B6/NJ, comparativ cu grupul de control tratat cu vehicul. Nu s-a observat nicio reducere semnificativă la șoarecii BALB.
Diferența a fost asociată cu anatomia vasculară colaterală. Șoarecii B6/J și B6/NJ au conexiuni relativ dense între teritoriile arteriale cerebrale majore, în timp ce șoarecii BALB au astfel de conexiuni mai puține. Descoperirea a fost întărită în șoarecii modificați genetic care nu au genele Rabep2, asociate cu o densitate redusă a vaselor colaterale: AZD1390 administrat oral a redus volumul infarctului la șoarecii de tip sălbatic și heterozigoți, dar nu la șoarecii knockout Rabep2.
Pentru a examina dacă accesul vascular restricționat ar putea contribui la lipsa de răspuns, cercetătorii au aplicat AZD1390 direct pe suprafața corticală expusă la 15 minute după inducerea accidentului vascular cerebral. În aceste condiții, volumul infarctului a fost redus cu 28,8% la șoarecii BALB și cu 35,2% la șoarecii knockout Rabep2.
Experimentele nu stabilesc că circulația colaterală explică singură răspunsul la tratament. Experimentele de tratament topic și oral au folosit rute diferite de administrare și momente diferite de tratament, astfel că aplicarea anterioară ar fi putut contribui de asemenea la beneficiul aparent al tratamentului topic. În plus, studiul a evaluat volumul infarctului la 72 de ore și nu a măsurat funcția neurologică, recuperarea comportamentală, rezultatele pe termen lung sau siguranța.
De asemenea, descoperirile moleculare necesită teste suplimentare. Deși rezultatele sunt consistente cu o reducere a leziunilor oxidative lipidice asociate cu ferroptoza, măsurile utilizate nu sunt suficient de specifice pentru a dovedi că ferroptoza dependentă de ATM este singurul mecanism implicat. Vor fi necesare studii directe de angajare a țintelor ATM, experimente genetice, studii de recuperare specifice pentru ferroptoza și analize ale fosfolipidelor oxidate.
AZD1390 este un inhibitor ATM investigational, disponibil oral, care a fost studiat pentru capacitatea sa de a ajunge la creier în alte contexte clinice. Rezultatele prezentate au fost obținute în celule, secțiuni de creier și șoareci; acestea nu demonstrează siguranța sau eficacitatea pentru oamenii cu accident vascular cerebral.
Studiul contribuie la eforturile de a înțelege de ce tratamentele pentru accident vascular cerebral pot produce răspunsuri diferite în contexte biologice variate. De asemenea, subliniază anatomia vasculară colaterală ca o potențială considerație pentru viitoarele studii preclinice și translaționale ale terapiilor destinate să ajungă la țesutul cerebral ischemic.
