Cercetătorii au identificat o modificare genetică rară asociată cu o tulburare neurodezvoltată
O echipă de cercetători de la Texas Children’s Duncan Neurological Research Institute și Baylor College of Medicine a descoperit o modificare genetică rară, care pare să cauzeze o tulburare neurodezvoltată recent recunoscută. Această descoperire oferă familiilor o explicație potențială pentru provocările de dezvoltare anterior nediagnosticate și dezvăluie o cale biologică care ar putea ghida cercetarea viitoare în tratamente.
Studiul, publicat în The American Journal of Human Genetics, analizează cazul a șase copii neînrudiți care prezintă aceeași modificare rară în BMPR2, un gen esențial pentru transmiterea semnalelor necesare creșterii și dezvoltării celulelor. Cinci dintre acești copii au avut întârzieri globale în dezvoltare, afectând mișcarea și limbajul, patru au fost diagnosticați cu tulburare de spectru autist, iar unii dintre ei au experimentat crize, anxietate sau hiperactivitate.
Identificarea aceleași modificări genetice la mai mulți copii neînrudiți a fost un indiciu important, însă nu a oferit informații despre modul în care schimbarea afecta dezvoltarea cerebrală. Prin recrearea variantei umane în musculițele de oțet, cercetătorii au demonstrat că aceasta intensifică un semnal de dezvoltare critic și produce modificări la nivelul sistemului nervos.
BMPR2 funcționează ca un receptor la suprafața celulelor. În mod normal, acesta răspunde atunci când o moleculă de semnal ajunge, ajutând la transmiterea unor instrucțiuni temporizate în interiorul celulei. Aceste semnale fac parte din calea proteinei morfogenetice osoase, sau BMP, care joacă roluri importante în organism, inclusiv în dezvoltarea creierului.
Modificările care reduc activitatea BMPR2 sunt deja cunoscute ca fiind responsabile pentru hipertensiunea arterială pulmonară, o afecțiune gravă care afectează vasele de sânge din plămâni. Varianta identificată în acest studiu are un efect opus; în loc să slăbească activitatea genei, aceasta face receptorul BMPR2 excesiv de activ, chiar și în absența semnalului obișnuit. Această variantă este denumită „câștig de funcție”.
Cercetarea a început cu date genetice de la copii cu afecțiuni neurodezvoltate. Echipa a găsit aceeași variantă BMPR2 la șase copii neînrudiți. În cel puțin cinci dintre cazuri, modificarea a apărut spontan, nefiind moștenită de la părinți. Datorită rarității extreme a variantei și caracteristicilor neurodezvoltate comune, cercetătorii au apelat la musculițele de oțet, un model bine cunoscut pentru studiul genelor implicate în bolile neurologice umane, pentru a testa dacă varianta este dăunătoare.
Musculițele care purtau varianta umană BMPR2 au prezentat semnalizare BMP excesivă și dezvoltarea anormală a sistemului nervos. Atunci când varianta era activă în neuroni, musculițele dezvoltau prea multe conexiuni numite sinapse. Când era activă în celulele de susținere ale creierului, denumite glia, provoca o creștere mult mai puternică a semnalizării și efecte severe asupra dezvoltării. Aceste descoperiri sugerează că mai multe tipuri de celule cerebrale ar putea contribui la această afecțiune.
Echipa a testat, de asemenea, doi compuși experimentali dezvoltați la Baylor College of Medicine. În țesuturi izolate de musculițe, ambii compuși au redus semnalizarea BMP excesivă cauzată de variantă. Rezultatele oferă dovezi preliminare că calea hiperactivă poate fi controlată, deși sunt necesare cercetări suplimentare înainte ca orice tratament să poată fi considerat pentru pacienți.
„Acești compuși sunt unelte de cercetare, nu tratamente gata pentru utilizare clinică”, a declarat unul dintre cercetători. „Totuși, capacitatea de a reduce semnalul anormal într-un model viu ne oferă un punct de plecare pentru a explora dacă această cale ar putea fi, în cele din urmă, targetată în siguranță”, a adăugat un alt cercetător.
Aceste descoperiri extind înțelegerea științifică asupra BMPR2. Ele demonstrează că diferitele modificări ale aceleași gene pot conduce la condiții foarte diferite, în funcție de faptul dacă acestea reduc sau cresc activitatea genei. Această distincție este importantă pentru diagnosticul genetic și pentru determinarea strategiei terapeutice corespunzătoare, dacă este cazul.
Cercetătorii subliniază că studiul a inclus doar șase copii și s-a bazat pe musculițele de oțet pentru a investiga mecanismul biologic. Studiile viitoare în celule și modele de mamifere vor fi necesare pentru a înțelege mai bine cum afectează varianta dezvoltarea creierului uman, pentru a identifica celulele cerebrale cele mai vulnerabile la semnalizarea excesivă și pentru a evalua posibilele abordări terapeutice.
