Cercetătorii identifică mecanismul prin care cancerul colorectal metastatic ocolește sistemul imunitar
Cercetătorii de la Universitatea Hokkaido, în colaborare cu o echipă internațională de oameni de știință condusă de Universitatea de Medicină din Florida de Sud și Spitalul General din Tampa, au descoperit un mecanism important în spatele evaziunii imune în cancerul colorectal metastatic (mCRC). Rezultatele lor contestă o teorie veche de 30 de ani în domeniul cancerului.
Acum 30 de ani, modelul „rheostat” propunea că niveluri ridicate de sphingosine-1-phosphate (S1P) promovează creșterea celulelor tumorale, în timp ce niveluri mai mari de ceramidă determină moartea celulară. Conform acestui model tradițional, se considera că celulele canceroase foloseau acest mecanism intern pentru a-și controla soarta, sporind S1P pentru a crește necontrolat sau diminuând ceramida pentru a evita moartea, similar cu un rheostat care controlează curentul electric prin creșterea sau scăderea rezistenței.
Noua cercetare, realizată de mai multe institute, a arătat că rheostatul nu funcționează în principal în interiorul celulelor canceroase. În schimb, dezechilibrul de creștere a S1P și scădere a ceramidei cu lanț lung apare în microambientul tumoral, unde S1P creează o barieră biochimică localizată care împiedică sistemul imunitar să atace tumora.
Prin examinarea a 574 de probe de țesut de cancer colorectal uman cu tehnologie avansată de cartografiere, echipa a descoperit că, pe măsură ce cancerul colorectal se răspândește, nivelurile de lipide pro-cancerigene cresc, în timp ce nivelurile de lipide care ucid celulele canceroase scad semnificativ.
Teoria veche presupunea că acest joc chimic de echilibrare se desfășura în interiorul celulelor tumorale. Însă cartografierea avansată a arătat că moleculele care generează și primesc aceste semnale de „rămâi în viață” sunt concentrate în țesutul de suport sănătos din jur și în celulele imune specializate. Acest lucru creează un stadiu de inflamație continuă și nesănătoasă care blochează celulele imune ucigașe, împiedicându-le să se apropie suficient pentru a lupta și a distruge tumora.
Cercetătorii au identificat o semnătură genetică specifică formată din trei gene care acționează ca un avertisment pentru cancerul agresiv. Activitatea ridicată a acestei semnături genetice este puternic asociată cu cancerul în stadiu avansat, răspândirea tumorilor în ganglionii limfatici, rate de supraviețuire mai scăzute și răspunsuri slabe la medicamentele standard de imunoterapie. În experimentele de laborator, blocarea a două elemente cheie (S1P/S1PR3) din această semnătură a permis celulelor T ucigașe sănătoase să revină și să atace din nou celulele canceroase cu succes.
„Cancerul colorectal metastatic rămâne notoriu rezistent la inhibitori ai punctelor de control. Descoperirile noastre arată că S1P crescut și receptorul său S1PR3 acționează ca un scut biochimic localizat, expulzând celulele T citotoxice și creând un microambient imunologic supresiv”, au scris autorii în studiu.
„Targetarea acestui mecanism oferă o strategie terapeutică pentru a sparge aceste bariere, a restabili infiltrarea celulelor imune și, potențial, a face imunoterapiile eficiente pentru pacienții cu boală avansată.”
Cancerul colorectal este a doua cauză principală de mortalitate legată de cancer la nivel mondial, cu rate de supraviețuire de 5 ani scăzând la doar 14% odată ce acesta se răspândește în alte părți ale corpului. Deși terapiile imune au revoluționat tratamentele pentru mai multe tipuri de cancer, majoritatea tumorilor colorectale în acest stadiu sunt rezistente la aceste tratamente. Înțelegerea motivului este o provocare clinică majoră.
Aceste descoperiri pun în evidență inhibarea căii S1P/S1PR3 ca o strategie promițătoare de combinație pentru a spori eficacitatea imunoterapiei în cancerul colorectal.
