Cercetătorii descoperă un hotspot esențial în propagarea tau în demență
Bolile precum Alzheimer și demența frontotemporală sunt considerate tauopatii neurodegenerative, în care proteinele tau din creier se pliază greșit și duc la declin cognitiv.
Până acum, nu a fost clar cum tau-ul greșit pliat recrutează alte proteine tau aparent sănătoase, determinându-le să se plieze greșit și să se aglomereze.
Un nou studiu condus de cercetători de la Universitatea Northwestern, în colaborare cu cercetători de la Universitatea din California, Santa Barbara, a descoperit că tau-ul vulnerabil la pliere greșită are un hotspot dominant. Această zonă se leagă de un loc corespunzător de pe un tau vecin sau de un tau aflat la capătul unei fibrile existente, iar tau-ul care intră se pliază greșit pentru a se potrivi. Hotspot-ul este hidratat de apă care învăluie și protejează o zonă hidrofobă, iar eliberarea acelei ape este ceea ce leagă cele două proteine. Această descoperire ar putea ajuta oamenii de știință să diagnosticheze tauopatii, să blocheze tau-ul greșit pliat din a transforma alte proteine normale în forme greșit pliate și să dezvolte soluții terapeutice în viitor.
Studiul va fi publicat pe 16 octombrie în Proceedings of the National Academy of Sciences.
„Odată ce știi că proteinele tau predispun la aglomerare au întotdeauna un hotspot care este atras mai întâi de același loc de tau care este stivuit în fibrile, atunci știi că există întotdeauna o parte a proteinei pe care o poți targeta pentru a o neutraliza. Dacă știi unde să blochezi acțiunea de pliere greșită, ai putea să o blochezi pentru a preveni propagarea”, a afirmat Songi Han.
Songi Han este profesor de chimie la Weinberg College of Arts and Sciences de la Northwestern și vicepreședinte al diviziei de chimie fizică a Societății Americane de Chimie.
Pentru a înțelege de ce proteinele tau se pliază greșit și propagă forma lor greșită, acestea au fost o enigmă pentru cercetători. Spre deosebire de alte proteine, monomerii tau nu au o structură definită. Totuși, ei se stivuiesc perfect pentru a forma fibrile lungi, fiecare moleculă tau adoptând aceeași formă atunci când se atașează de capătul fibrilei în creștere. Cum reușesc mii de molecule asemănătoare unor tăiței, nestructurate, să se găsească unele pe altele, să recreeze aceeași formă greșit pliată și să se alinieze perfect, ca un turn de jetoane de poker de mii de înălțimi? Aici a intervenit echipa lui Han.
„Proteinele trebuie să se plieze greșit și să se stivuiască ordonat în fibrile pentru a se alungi, propagând aceeași formă greșit pliată, iar singura modalitate prin care acest proces este perpetuu este dacă același loc al proteinei se stivuiește pe același”, a spus Han. „Dacă ai o mică nealiniere în alinierea formelor tau care se stivuiesc la capătul fibrilei, structura va înceta în cele din urmă să crească.”
Chimia proteinelor tau dictează arhitectura fibrilelor pe care le construiesc, fiecare tau greșit pliat stivindu-se deasupra celui de dedesubt pentru a menține fibrila unită. Aceste fibrile tau se acumulează în interiorul neuronilor sub formă de tangles neurofibrilare, perturbând comunicarea dintre neuroni și, atunci când celula moare și proteinele tau greșit pliate sunt eliberate, ele pot „infecta” alte proteine tau care plutesc în jur și așteaptă să fie utilizate.
Asemenea tuturor proteinelor dintr-o celulă, tau este înconjurat de apă. Totuși, acea apă nu interacționează cu fiecare parte a proteinei în același mod. Unele regiuni atrag și interacționează ușor cu apa, în timp ce alte regiuni sunt hidrofobe, adică tind să respingă apa. Han și echipa sa au descoperit o structurare neobișnuită a apei în jurul hotspot-urilor din regiunile hidrofobe ale tau. La aceste locuri, apa formează o capacitate asemănătoare cu gheața, cu toate că moleculele de apă rămân dinamice. Aceste capacități marchează locurile în care cele două molecule tau se vor întâlni.
„Ai un anumit loc, iar apa nu poate să-l acopere complet, deoarece nu-i place apa. Dar acea parte trebuie totuși protejată, pentru că altfel, proteina va cădea și nu va mai fi disponibilă”, a explicat Han. „Ceea ce apa tinde să facă este să construiască o capacitate stabilizatoare în jurul ei și, practic, aceste capacități de apă se atrag una pe alta.”
Când două hotspot-uri se întâlnesc, apa de la capacitate este eliberată, iar energia câștigată prin eliberarea acesteia le leagă împreună. Acest lucru asigură că proteinele tau se vor alinia în același mod, de fiecare dată. Când echipa a acoperit hotspot-ul cu un marker chimic, fibrilele au încetat să mai crească, comparativ cu atunci când au acoperit alte două locuri departe de hotspot, care nu au oprit creșterea fibrilelor. Acum că cercetătorii înțeleg cum tau continuă să plieze greșit noi proteine tau și de unde începe această interacțiune, oamenii de știință pot să-și concentreze eforturile pe blocarea acelui hotspot înainte ca fibrilele să recruteze mai mult tau și să se răspândească la alți neuroni.
„Poate am găsit o scurtătură pentru farmacist sau biochimist, pentru că, în loc să căutăm totul, putem spune: ‘Caută acel hotspot. Asta este zona care contează’”, a spus Han. „Încercăm să oferim principiul de funcționare, astfel încât alții să poată găsi soluții mai bine, mai repede sau mai rațional.”
Înțelegerea modului în care funcționează tau ar putea permite de asemenea cercetătorilor să creeze fibrile tau sintetice care să imite diferitele boli tauopate și să dezvolte agenți diagnostici și terapeutici. În prezent, cercetătorii nu au modele bune pentru cercetarea bolilor neurodegenerative. „Pentru a vindeca o boală, trebuie să fii capabil să o recreezi”, a spus Han. „Există o problemă reală că fibrile tau care mimează boala nu pot fi fabricate sintetic cu ușurință. Este foarte greu să încerci să dezvolți orice cu țesutul uman al pacienților.”
Pentru a fabrica sintetic o proteină, cercetătorii trebuie să înțeleagă modul în care proteina funcționează. Acest studiu ar putea fi un pas crucial în crearea de proteine sintetice, nu doar proteine tau, pentru cercetarea medicală viitoare.
