Eliminarea genelor îmbunătățește eficiența celulelor imune inginerate împotriva osteosarcomului
O echipă de cercetători de la St. Jude Children’s Research Hospital a descoperit că eliminarea genei Regnase-1 din celulele imune inginerate le sporește eficiența în tratamentul osteosarcomului recidivant.
Este o nevoie clinică urgentă pentru noi terapii destinate osteosarcomului pediatric, având în vedere că există foarte puține tratamente eficiente pentru această boală în recidivă. Această abordare a îmbunătățit capacitatea celulelor de a controla creșterea osteosarcomului și de a preveni metastazele la plămâni în modele preclinice. Rezultatele susțin demersul pentru dezvoltarea unui studiu clinic în fază incipientă și au fost publicate recent în Cell Reports Medicine.
Terapia cu celule T cu receptor chimeric de antigen (CAR T) reprogramază celulele imune ale pacientului pentru a recunoaște și a ataca cancerul. Această metodă a avut succes în unele leucemii pediatrice recidivante, dar nu a fost la fel de eficientă împotriva tumorilor solide, inclusiv osteosarcomului. Un motiv major pentru aceasta este că microambientul tumoral, zona locală din jurul tumorii, poate suprima activitatea imunității anticancer și face ca celulele CAR T să devină mai puțin funcționale.
Pentru a depăși aceste obstacole, echipa de la St. Jude a eliminat gena Regnase-1 (care acționează normal ca o „frână” asupra funcției imune) din celulele CAR T, testând apoi celulele modificate în modele de osteosarcom pe șoareci.
„Am observat că celulele CAR T fără Regnase-1 au controlat tumorile și au prevenit metastaza la plămâni în modelele de osteosarcom. Aceste rezultate sunt deosebit de promițătoare, având în vedere că răspândirea cancerului la plămâni reprezintă o cauză principală a mortalității în cazul recidivelor și a fost istoric greu de abordat”, a declarat Stephen Gottschalk, MD, președinte al Departamentului de Transplantare de Măduvă Osasă și Terapie Celulară de la St. Jude.
Colaborarea dintre laboratoarele lui Gottschalk și Chi, prin intermediul CEPIO, a dus la descoperirile publicate în Cell Reports Medicine, la care Gottschalk și Chi sunt coautori corespondenți.
„Suntem extrem de încântați de aceste rezultate preclinice promițătoare pentru celulele CAR T cu knockout Regnase-1”, a afirmat Hongbo Chi, PhD, președinte al Departamentului de Imunologie de la St. Jude. „Am transformat o descoperire fundamentală în modele preclinice care s-au comportat atât de bine, iar acum o dezvoltăm într-un studiu clinic.” Echipa de la St. Jude lucrează la dezvoltarea unui studiu clinic în fază incipientă pentru a testa această abordare prin CEPIO.
Celulele CAR T modificate restructură microambientul tumoral.
În modelele preclinice de osteosarcom, aproape toți șoarecii tratați cu celule CAR T umane cu knockout Regnase-1 au supraviețuit. În contrast, șoarecii netratați și cei tratați cu celule CAR T convenționale care vizează aceeași proteină legată de cancer, B7-H3, au cedat în fața bolii. La câteva luni după tratament, când cercetătorii au reintrodus celule de osteosarcom în supraviețuitori, aceștia au respins în continuare tumorile, sugerând că knockout-ul Regnase-1 a permis celulelor CAR T umane să producă efecte durabile și pe termen lung.
Cercetătorii cred că îmbunătățirea eficienței poate proveni din mai mult decât funcția îmbunătățită a celulelor CAR T – celulele modificate au activat și alte celule imune să pătrundă în tumoră.
„Am descoperit că celulele CAR T modificate au avut un impact global asupra microambientului tumoral. Ele nu numai că s-au protejat de suprimare, dar au activat și alte celule imune pentru a intra în tumoră”, a declarat Adeleye Adeshakin, PhD, autor principal, Departamentul de Transplantare de Măduvă Osasă și Terapie Celulară.
Pe lângă creșterea numărului de celule imune, terapia a dus la creșterea nivelurilor semnalelor chimice care activează sistemul imunitar. În același timp, a redus numărul și semnalele celulelor imunologice supresive. Împreună, aceste schimbări au reprezentat o activare largă a imunității anticancer în cadrul microambientului tumoral, ceea ce ar putea ajuta această abordare să depășească limitările anterioare ale terapiei.
„În trecut, mulți dintre noi, inclusiv eu, consideram cancerul ca pe un organ bolnav care poate fi pur și simplu vizat și distrus”, a afirmat Gottschalk. „Studiul nostru susține ideea că cancerul este o boală sistemică. Celulele CAR T cu knockout Regnase-1 restructurază întregul sistem imunitar și conduc la un răspuns anticancer mult mai eficient, demonstrând cum trebuie să găsim soluții sistemice pentru a îmbunătăți aceste imunoterapii pentru copiii care se confruntă cu aceste boli.”
