Tratamentul cancerului afectează mutațiile genetice din țesuturile sănătoase
Un nou studiu relevă că tratamentele împotriva cancerului, inclusiv chimioterapia și radioterapia, oferă un avantaj de creștere celulelor cu anumite modificări genetice din țesuturile sănătoase.
Cercetătorii de la Wellcome Sanger Institute, Universitatea Cambridge, University College London și colaboratorii lor au utilizat secvențierea ADN-ului pentru a cartografia mutațiile din țesutul esofagului normal al pacienților cu cancer esofagian care au primit fie chimioterapie, fie chimioterapie și radioterapie, fie nu au primit tratament înainte de intervenția chirurgicală.
Rezultatele, publicate pe 11 septembrie în Nature Genetics, arată că diferitele tratamente pentru cancer au modificat peisajul mutațiilor în țesutul normal. În special, tratamentul combinat de chimioterapie și radioterapie a dus la un număr semnificativ mai mare de celule normale cu mutații asociate cancerului în rândul acestor pacienți.
În cadrul studiului, echipa sugerează că secvențierea țesuturilor normale ale pacienților cu cancer care primesc tratament ar putea evidenția modul în care genele noastre reglează reacția țesuturilor noastre la medicamente, inclusiv efectele secundare.
Pe parcursul vieții, toate celulele din corp acumulează modificări genetice, cunoscute sub numele de mutații somatice. Deși majoritatea acestor modificări nu afectează funcționarea celulelor, unele le conferă o adaptabilitate mai mare, permițându-le să concureze cu vecinii lor. Uneori, combinațiile acestor mutații determină o creștere necontrolată, ducând la cancer și formarea de tumori.
Până la mijlocul vârstei, esofagul uman devine un mozaic de celule mutate. La vârsta de 60-70 de ani, aproape toate celulele din esofag vor fi mutate. Deși majoritatea acestor mutații nu conduc la cancer, dacă se formează tumori, acestea pot fi greu de tratat, deoarece adesea simptomele apar când cancerul a început să se răspândească.
Aproape 9.500 de persoane sunt diagnosticate anual cu cancer esofagian în Regatul Unit, iar aproape jumătate dintre noile cazuri apar la persoane cu vârsta de 75 de ani și peste. Tratamentul acestuia include intervenții chirurgicale, chimioterapie, radioterapie, o combinație a celor două – cunoscută sub denumirea de chimioreadioterapie – și imunoterapie.
În cadrul acestui studiu, cercetătorii de la Sanger Institute și colaboratorii lor au dorit să înțeleagă efectele tratamentelor pentru cancer asupra celulelor normale și dacă chimioterapia și radioterapia conferă un avantaj anumitor celule mutate.
Utilizând secvențierea ADN-ului, echipa a analizat celulele normale din mucoasa esofagului, care au fost îndepărtate de la pacienți după tratamentul pentru cancer esofagian. Pacienții au primit fie chimioterapie combinată, fie chimioreadioterapie, fie nu au primit tratament înainte de intervenția chirurgicală.
Cercetătorii au descoperit diferențe semnificative în mutațiile genetice observate la pacienți, în funcție de tratamentul primit.
În cazul pacienților care au primit chimioreadioterapie, s-a observat o creștere semnificativă a celulelor, sau clonelor, cu mutații în TP53 – un gen vital de supresie a tumorilor cunoscut sub denumirea de „paznicul genomului” – și PPM1D – un gen care produce o enzimă ce gestionează stresul celular și funcția TP53.
La pacienții care au primit chimioterapie combinată, a existat o creștere a celulelor normale care aveau mutații asociate cu rezistența la medicamentul chimioterapeutic 5-fluorouracil (5-FU). Această creștere a rezilienței la 5-FU în celulele sănătoase ale unui pacient în timpul tratamentului pentru cancer duce la protecția împotriva toxicităților care pot pune viața în pericol.
Medicamentele chimioterapice lasă de obicei semnături de mutații, cunoscute sub denumirea de semnături mutaționale, în genomurile țesuturilor normale. În ciuda observației că tratamentele au modificat fitnessul celulelor mutate, echipa nu a găsit semnături mutaționale asociate chimioterapiei.
Tratamentele pentru cancer pot provoca efecte secundare severe în țesuturile normale, ceea ce poate determina reducerea dozelor de tratament. Cercetătorii sugerează că aceste descoperiri încep să dezvăluie genele și domeniile proteice care fac celulele normale sensibile sau rezistente la tratament și ar putea ajuta la conturarea tratamentului cancerului în viitor pentru a minimiza daunele asupra țesuturilor normale.
Identificând celulele mutate din țesuturile normale care sunt selectate de tratamentele pentru cancer, studiul ar putea oferi un catalog de potențiali ținti genetice care modifică modul în care celulele noastre răspund la tratament și ar putea duce la cercetări suplimentare despre cum devin tumorile rezistente la medicamente.
În etapele următoare, echipa efectuează un studiu pilot pentru a investiga aceste efecte în alte țesuturi. Cercetătorii iau probe de obraji, sânge și urină de la pacienți înainte și după tratamentul pentru cancer de piele, cap și gât. Aceștia investighează, la o scară mai largă, dacă există dovezi suplimentare de mutații genetice în celulele normale care sunt selectate de tratamentele pentru cancer.
Tratamentele împotriva cancerului nu doar că distrug celulele canceroase, ci afectează și țesuturile normale. Pentru a investiga acest aspect, am folosit secvențierea genomului pentru a studia mucoasa normală a esofagului de la pacienți cu cancer esofagian înainte și după tratament. În special, la pacienții care au primit chimioreadioterapie, am constatat că erau semnificativ mai multe celule cu mutații în TP53 – o mutație bine cunoscută asociată cancerului. Prin înțelegerea modificărilor genetice din aceste țesuturi, vom ajuta la descoperirea unei înțelegeri mai detaliate despre cum pot fi mai bine adaptate tratamentele pentru pacienți.
