Un medicament experimental pentru cancer funcționează diferit față de așteptări
Un medicament experimental împotriva cancerului aflat în teste pe pacienți ar fi intrat în studiile clinice pe baza unei înțelegeri greșite a modului în care funcționează, conform unui nou studiu realizat de Universitatea din Sydney în colaborare cu Universitatea Goethe, Universitatea Oxford și Institutul de Cercetare a Cancerului din Londra.
Publicat în revista Nature Chemical Biology, studiul a descoperit că medicamentul experimental zavondemstat și un compus de cercetare strâns legat, QC6352 – dezvoltat pentru a trata tipuri de cancer precum cancerul colorectal, pancreatic și de prostată – nu vizează în principal KDM4, o familie de proteine care pot ajuta celulele canceroase să crească și să se răspândească atunci când devin hiperactive. În schimb, ambii compuși acționează în mare parte prin blocarea DHODH, o enzimă de care celulele canceroase depind pentru a produce moleculele necesare pentru o creștere rapidă.
„Putem să ne imaginăm DHODH ca o mașină care produce cărămizi necesari pentru a construi ADN nou. Dacă oprești mașina, celula începe să rămână fără cărămizi și nu mai poate copia eficient ADN-ul și continua să se dividă”, a declarat Lenka Munoz, autor principal, profesor la Școala de Științe Medicale și Centrul Charles Perkins de la Universitatea din Sydney.
Aceste descoperiri ar putea influența interpretarea studiilor anterioare din întreaga lume care au folosit compusul de cercetare (QC6352) pentru a investiga biologia proteinei canceroase și ar putea avea implicații pentru dezvoltarea clinică continuă a medicamentului zavondemstat.
Descoperirea a apărut în urma cercetărilor care investigau dacă zavondemstat și QC6352 ar putea fi reutilizate pentru tratamentul glioblastomului, cea mai comună și agresivă formă de cancer cerebral.
„Am testat acești compuși pentru a investiga dacă ar putea fi reutilizați pentru tratamentul glioblastomului”, a spus profesorul Munoz. „Când am testat alți inhibitori KDM4, am constatat că aceștia nu reproduc efectele anti-canceroase observate cu QC6352. Dacă blocarea KDM4 ar fi fost responsabilă pentru aceste efecte, ne-am fi așteptat ca ceilalți inhibitori să se comporte similar. În schimb, rezultatele au sugerat că QC6352 acționează printr-un mecanism diferit.”
Folosind celule stem derivate din pacienți cu glioblastom, modele de tumori și o serie de experimente genetice, mecanistice și moleculare, cercetătorii au urmărit răspunsul compușilor la DHODH în loc de KDM4.
„Cercetătorii din întreaga lume au folosit QC6352 ca un instrument principal pentru a studia biologia KDM4, în timp ce medicamentul asociat zavondemstat a avansat în studii clinice pe baza aceleași înțelegeri”, a spus profesorul Munoz. „Studiul nostru a descoperit că mare parte din activitatea anti-canceroasă a acestor compuși este determinată de blocarea DHODH, și nu de KDM4.”
Profesorul Munoz a subliniat că aceste descoperiri evidențiază o provocare mai largă în dezvoltarea medicamentelor pentru cancer. „Obținerea greșită a mecanismului unui medicament poate conduce la studii clinice prost concepute, selecții inadecvate de pacienți și ani de cercetare axată pe ținte biologice greșite”, a spus ea. „Există exemple bine cunoscute de medicamente pentru cancer care au avansat prin studii clinice mari înainte ca cercetătorii să realizeze că nu funcționează prin mecanismul propus inițial.”
„Studiul nostru demonstrează că aceasta nu este doar o problemă istorică, ci una care încă se întâmplă astăzi. Este nevoie de mai multă rigurozitate pentru a ne asigura că înțelegem exact cum funcționează tratamentele potențiale înainte de a trece la testarea clinică. Stabilirea timpurie a adevăratului mecanism al unui medicament poate proteja pacienții, poate preveni eforturile de cercetare risipite și poate ajuta la direcționarea fondurilor limitate către tratamente cu adevărat promițătoare.”
De asemenea, descoperirile indică inhibarea DHODH ca o potențială nouă direcție pentru tratamentul glioblastomului. Mai multe medicamente care vizează DHODH sunt deja investigate pentru alte tipuri de cancer, ceea ce ridică posibilitatea ca acestea să fie testate în cele din urmă pe pacienți cu cancer cerebral. Pe lângă identificarea adevăratului ținte al medicamentului, cercetătorii au dezvoltat compuși noi care inhibă KDM4 fără a afecta DHODH, ceea ce ar putea ajuta oamenii de știință să studieze rolul KDM4 mai precis în cercetarea cancerului viitoare.
