Weill Cornell Medicine primește un grant DoD pentru a combate cancerul mamar triplu negativ

Weill Cornell Medicine primește un grant DoD pentru a combate cancerul mamar triplu negativ

Weill Cornell Medicine a obținut un grant de 2,5 milioane de dolari, pe o perioadă de trei ani, din partea Departamentului Apărării (DoD) pentru a dezvolta terapii cu efecte secundare reduse pentru cancerul mamar triplu negativ, una dintre cele mai agresive și greu de tratat forme de cancer mamar.

Grantul, parte a Programului de Cercetare pentru Cancerul Mamar al DoD, susține proiecte inovatoare cu un potențial puternic de a transforma tratamentele pentru cancerul mamar.

Cancerul mamar triplu negativ nu prezintă trei proteine – receptorul de estrogen, receptorul de progesteron și HER2 – care sunt atacate de multe dintre terapiile țintite de astăzi, lăsând mulți pacienți să se bazeze în principal pe chimioterapie ca opțiune de tratament.

Pacienții cu cancer mamar triplu negativ au nevoie urgentă de opțiuni terapeutice mai bune. Credem că proteina UBR5 reprezintă o vulnerabilitate complet nouă în aceste tumori, iar acest grant oferă o oportunitate de a traduce ani de descoperiri fundamentale în terapii care ar putea, în cele din urmă, să beneficieze pacienții.

„Dr. Xiaojing Ma, co-investigator principal, profesor de microbiologie și imunologie, și membru al Centrului de Cancer Sandra și Edward Meyer, Weill Cornell Medicine.”

Dr. Ma colaborează cu Dr. Gang Lin, profesor de cercetare în microbiologie și imunologie la Weill Cornell și co-investigator principal, pentru a dezvolta medicamente de primă clasă care să vizeze UBR5, care este frecvent supraprodus în cancerele mamare agresive și în alte malignități greu de tratat. Spre deosebire de majoritatea terapiilor existente, țintirea UBR5 are potențialul de a interveni simultan în multiple mecanisme care promovează cancerul.

În celulele sănătoase, UBR5 ajută la reglarea activității și turnover-ului multor proteine implicate în creșterea celulară, repararea ADN-ului și etichetarea proteinelor deteriorate sau defecte pentru eliminare. Cu toate acestea, Dr. Ma și echipa sa au descoperit anterior că multe cancere folosesc UBR5 pentru a promova creșterea tumorii, răspândirea acesteia și rezistența la atacul sistemului imunitar.

Într-un articol foarte citat din 2017, laboratorul Dr. Ma a demonstrat că perturbarea genetică a genei UBR5 în modele preclinice a încetinit creșterea tumorilor mamare și a redus capacitatea celulelor canceroase de a metastaza în alte organe. Aceste descoperiri au oferit primele dovezi convingătoare că UBR5 nu este doar asociat cu cancerul mamar, ci este funcțional necesar pentru creșterea tumorii și metastază, motivând eforturile echipei de a dezvolta medicamente care să vizeze proteina.

Dr. Ma a colaborat cu Dr. Lin, un chimist medicinal bine familiarizat cu dezvoltarea medicamentelor care interferă cu acțiunile proteinelor specifice. Pe lângă proiectarea medicamentelor cu molecule mici care blochează UBR5, cercetătorii vor dezvolta degradatoare de proteine, un tip de medicament emergent care direcționează sistemul propriu de eliminare a deșeurilor al celulei pentru a distruge proteinele dăunătoare. Deoarece multe tumori produc niveluri semnificativ mai mari de UBR5 decât majoritatea țesuturilor normale, cercetătorii anticipează că aceste terapii vor viza selectiv celulele canceroase, reducând în același timp efectele secundare.

Laboratoarele lor au descoperit mai mulți compuși care inhibă UBR5 la concentrații ridicate, oferind dovada conceptului necesară pentru a lansa proiectul actual.

„Potentța nu este încă ideală; atingerea unei doze eficiente pe țintă necesită concentrații ridicate care pot induce efecte secundare”, a spus Dr. Lin. „Acest grant ne va ajuta să ajustăm structurile inhibitorilor pentru a le face eficiente la concentrații mult mai mici.”

Echipa va evalua apoi cât de bine funcționează medicamentele împotriva cancerului mamar în modele de laborator care imită îndeaproape cancerele umane. „Un mare câștig va fi optimizarea acestor candidați de medicamente și generarea datelor necesare pentru a avansa în faza următoare de dezvoltare”, a adăugat Dr. Lin.

„Deși proiectul actual se concentrează pe cancerul mamar triplu negativ, UBR5 este, de asemenea, supraprodus în cancerele ovariene, pancreatice și prostatice”, a spus Dr. Ma. „Succesul în acest program ar putea deschide calea pentru o nouă generație de terapii țintite pentru multiple cancere agresive.”