Celastrol reduce leziunile hepatice colestazice prin inhibarea unei proteine specifice
Colestaza apare atunci când formarea, secreția sau fluxul bilei sunt afectate, ceea ce duce la acumularea de acizi biliari toxici și la declanșarea inflamației și deteriorării celulelor hepatice.
În absența unui tratament eficient, această afecțiune poate progresa către fibroza, ciroză sau cancer hepatic. Acidul ursodeoxicolic este utilizat frecvent ca terapie de primă linie, dar până la 40% dintre pacienți nu răspund adecvat. Studiile anterioare au implicat celulele nonparenchimatoase hepatice, în special celulele inflamatorii iNKT17, în leziunea colestatică.
Celastrol a demonstrat o activitate antiinflamatoare și hepatoprotectoare extinsă, însă modul în care reglează comportamentul celulelor iNKT în timpul colestazei a rămas neclar. Din acest motiv, cercetătorii au fost nevoiți să identifice mecanismul molecular care leagă celastrolul, polarizarea celulelor iNKT și protecția împotriva leziunilor hepatice colestazice.
Un studiu publicat în Targetome pe 29 aprilie 2026 de echipa lui Xinzhi Wang, de la Universitatea Farmaceutică din China, raportează că celastrolul suprimă deteriorarea autofagiei dependentă de CTSS, promovează polarizarea protectoare a celulelor iNKT1 și reduce colestaza și fibroza.
Cercetătorii au evaluat inițial celastrolul în modele murine de colestază induse de ethinilestradiol sau α-naftil izotiocianat. Măsurătorile biochimice serice, histologia hepatică, analiza expresiei genelor și testele proteice au arătat că celastrolul a redus nivelurile alaninei transaminazei, aspartatului transaminazei și fosfatazei alcaline; a limitat necroza și infiltrarea inflamatorie; și a restabilit reglatorii sintezei, metabolismului, transportului și homeostazei acizilor biliari.
Analiza citometrică a arătat că tratamentul a crescut numărul celulelor iNKT1 care produc IFN-γ, în timp ce a scăzut celulele iNKT17 care produc IL-17. Experimentele de co-cultură hepatocite-celule iNKT au demonstrat că celastrolul a modificat atât prezentarea antigenului mediată de CD1d, cât și activarea dependentă de IL-12, indicând că comunicarea între hepatocite și celulele iNKT a ajutat la determinarea polarizării imune.
Pentru a identifica ținta de bază, echipa a izolat celulele iNKT hepatice pentru secvențierea transcriptomică și a combinat rezultatele cu analiza interacțiunilor proteinelor și seturile de date publice de secvențiere a ARN-ului unicelular. Ctss a apărut ca un gen central asociat cu căile lisosomale, fagosomale și de prezentare a antigenului.
Rezonanța plasmonică de suprafață a confirmat legătura directă între celastrol și proteina CTSS, în timp ce dockingul molecular a prezis o interacțiune stabilă implicând reziduul His164. Celastrolul a downregulat expresia Ctss, a redus nivelurile proteinei CTSS și a restabilit markerii autofagiei și controlului calității mitocondriale.
Inhibarea farmacologică a CTSS a reprodus aceste efecte protectoare, în timp ce supraexprimarea CTSS sau blocarea lisosomului le-a slăbit. La șoarecii knockout pentru Ctss, celastrolul nu a mai produs efectele sale hepatoprotectoare caracteristice sau efectele de polarizare a iNKT1, confirmând că CTSS a fost esențial pentru mecanismul său.
Șoarecii deficienți în CD1d au demonstrat că celulele iNKT au fost în principal responsabile pentru suprarreglarea patologică a CTSS hepatice în timpul colestazei. În modele suplimentare cu tetraclorură de carbon, celastrolul a redus leziunile hepatice acute, depunerea de colagen, markerii serici ai fibrozei și expresia genelor și proteinelor fibrogenice.
În cele din urmă, celulele mononucleare din sângele periferic ale pacienților cu colestază intrahepatică în timpul sarcinii au arătat niveluri semnificativ crescute ale ARNm uman CTSS, susținând relevanța clinică a acestei căi.
În ansamblu, studiul stabilește un link mecanistic între inhibarea CTSS, restaurarea autofagiei și mitofagiei, polarizarea protectoare a iNKT1 și reducerea leziunilor hepatice. Celastrolul a acționat la mai multe niveluri prin îmbunătățirea homeostazei acizilor biliari, modificarea comunicării hepatocite-celule iNKT și limitarea răspunsurilor inflamatorii și fibrozei. Deși sunt necesare studii suplimentare de siguranță și validare clinică, CTSS ar putea reprezenta o țintă promițătoare pentru dezvoltarea de tratamente care previn progresia colestazei către fibroza hepatică ireversibilă.
