Cercetătorii germani își propun să elimine complet o proteină asociată cancerului mamar
Cercetătorii de la Universitatea Duisburg-Essen nu se mulțumesc doar cu oprirea unei proteine care sprijină dezvoltarea celulelor canceroase de sân; aceștia își doresc să o facă să dispară complet.
În cadrul proiectului de cercetare TaNGo, finanțat de German Cancer Aid cu aproximativ 290.000 de euro, biologul molecular Prof. Dr. Shirley Knauer și chimistul Prof. Dr. Jens Voskuhl colaborează pentru a dezvolta o strategie prin care proteina asociată cancerului Taspase1 să fie eliminată din celulele tumorale.
Taspase1 influențează procese esențiale precum diviziunea celulară, creșterea și reacția la daunele ADN-ului. Activitatea crescută a acestei proteine poate stimula creșterea tumorilor în celulele canceroase de sân. Deși gena asociată nu este clasificată ca un oncogen, unele celule tumorale depind de Taspase1, ceea ce o face un obiectiv promițător.
În trecut, s-au realizat încercări de a inhiba funcția Taspase1. Cu ajutorul proiectului TaNGo, cercetătorii își propun să facă un pas mai departe, vizând distrugerea proteinei de către celula tumorală. Aceștia se bazează pe nanobodi, fragmente mici de anticorpi care se leagă specific de Taspase1. Echipa a dezvoltat deja nanobodi care se leagă de Taspase1 și inhibă activitatea acesteia. Acum, aceștia urmează să fie modificați pentru a direcționa simultan o enzimă endogenă către Taspase1.
Această enzimă atașează un semn la proteină care declanșează degradarea sa. Moleculele cu acțiune duală sunt cunoscute sub numele de PROTACs. Proteina Taspase1 etichetată este apoi distrusă de sistemul de degradare al celulei, proteasomul. „Cu această abordare, facem un pas decisiv dincolo de inhibitori convenționali”, afirmă Knauer.
Numele proiectului, TaNGo, reflectă perfect scopul echipei: combinarea specificității ridicate a nanoboților biologici cu capacitățile chimiei sintetice. Doi studenți doctoranzi, specializați în biologie moleculară și chimie, colaborează îndeaproape în cadrul acestui proiect. Grupul de cercetare al lui Voskuhl dezvoltă nanobodi-PROTACs chimic modificați. Un linker personalizat leagă nanobotul care se leagă de Taspase1 de un ligand care se leagă de o E3 ligază, enzima care marchează Taspase1 pentru degradare prin intermediul proteasomului.
Echipa testează diverse linkere și E3 ligaze pentru a determina combinația cea mai eficientă în degradarea Taspase1. „Cu TaNGo, biologia și chimia dansează cu adevărat împreună”, afirmă Voskuhl. „Combinăm precizia nanoboților cu chimia personalizată, în timp ce încercăm să vizualizăm dacă și cum funcționează degradarea proteică țintită în interiorul celulei.”
În acest scop, cercetătorii utilizează linkere fluorescente pentru a conecta componentele individuale și a verifica dacă sistemele dezvoltate ajung la țintă și dacă degradarea proteinei dorite are loc. Între timp, echipa lui Knauer analizează efectele moleculare și celulare ale compușilor nou dezvoltați.
