Analiza celulară unică dezvăluie modul în care cancerul pancreatic evită tratamentul
O analiză ce a implicat aproape jumătate de milion de celule din tumori ale mai multor pacienți arată cum celulele canceroase își transformă constant structura genetică, permițându-le să evite tratamentul pentru una dintre cele mai mortale forme de cancer.
Coordonată de cercetători de la NYU Langone Health și Perlmutter Cancer Center, studiul s-a concentrat pe adenocarcinomul ductal pancreatic, o boală adesea greu de tratat, care ucide aproape 85% dintre pacienți în termen de cinci ani de la diagnosticare.
Deși mai mult de șapte gene au fost implicate în această boală complexă, analiza celulelor tumorale individuale a oferit noi perspective asupra modului în care subpopulațiile de celule canceroase își reconfigurează ADN-ul în timp.
Analiza echipei a scos la iveală un set divers de clone, adică grupuri de celule tumorale cu un profil genetic similar. Aceste clone au arătat diferențe semnificative în comportament, unele evoluând pentru a rezista terapiei, iar altele dobândind capacitatea de a se răspândi rapid. Aceste descoperiri sugerează că remodelarea continuă a ADN-ului celulelor canceroase contribuie atât la rezistența la tratament, cât și la metastază.
Cercetările anterioare, care au analizat grupuri mari de celule canceroase pancreatice, s-au concentrat pe separarea acestora în două subtipuri: clasic (mai puțin agresiv) și bazal (mai agresiv). Cu toate acestea, aceste studii nu au reușit să explice cum celulele canceroase trec de la un subtip la altul. Noile descoperiri arată că reconfigurarea genetică în interiorul unei tumori permite celulelor canceroase să treacă între aceste subtipuri.
Publicat în revista Nature Genetics pe 13 octombrie, noul studiu a identificat modificări genetice specifice care apar în timpul evoluției tumorii, inclusiv activarea crescută a genei MYC în populațiile de celule tumorale agresive.
Experimentele ulterioare cu celule tumorale bazale pancreatice au arătat că blocarea activității genei MYC a readus celulele la forma clasică, mai puțin agresivă, expunându-le în același timp la mai multe celule imune, ceea ce le-ar putea face mai vulnerabile la atacul imunitar.
„Studiul nostru oferă cea mai detaliată imagine de până acum asupra adenocarcinomului ductal pancreatic, dezvăluind cum remodelarea genetică continuă conduce evoluția tumorii pe parcursul bolii. Aceste descoperiri sugerează că țintirea mecanismelor care stau la baza evoluției tumorale, inclusiv MYC, ar putea ajuta la restrângerea progresiei rapide a cancerului”, a declarat Despoina Kalfakakou.
„Cercetarea noastră sugerează că analiza clonală la nivel de celulă unică oferă o abordare mai bună pentru înțelegerea cancerelor complexe, cum ar fi adenocarcinomul ductal pancreatic, pe măsură ce se dezvoltă în timp, prin cartografierea modului în care tumorile evoluează și se adaptează la fiecare etapă a progresiei bolii”, a afirmat Aristotelis Tsirigos.
„În mod mai general, rezultatele studiului nostru subliniază rolul critic al diversității clonale, al plasticității genetice și al interacțiunilor cu microambientul tumoral în conturarea biologiei adenocarcinomului ductal pancreatic uman”, a adăugat Tsirigos.
Printre alte descoperiri importante ale studiului s-a numărat modul în care clonele celulare influențează abilitatea tumorii de a evita detectarea de către sistemul imunitar, explicând posibil de ce adenocarcinomul ductal pancreatic rezistă terapiei imune.
Cercetătorii au observat că în unele clone, gena TIGIT era mai activă, producând proteine care ajută cancerul să evite detectarea imunitară. În aceleași celule clonale, activitatea genei PD1 a fost suprimată, ceea ce ar putea explica de ce unele terapii imune care vizează PD1 sunt rareori eficiente.
Tsirigos a menționat că trialurile clinice care utilizează inhibitori MYC sau TIGIT pentru adenocarcinomul ductal pancreatic și alte tipuri de cancer sunt în curs de desfășurare, iar cele mai recente descoperiri ale echipei sale ar trebui să încurajeze investigații mai ample asupra diferitelor stări ale celulelor canceroase și asupra modului în care să se adapteze tratamentele în funcție de acestea.
În cadrul studiului, cercetătorii au analizat activitatea genetică (utilizând transcriptomica) în clonele a 443.451 de celule unice prelevate din 62 de tumori la 56 de bărbați și femei cu adenocarcinom ductal pancreatic. Șase pacienți au furnizat mostre de tumori înainte și după chimioterapie. În mod tradițional, celulele au fost analizate în grupuri mari pentru a observa creșteri și scăderi ale activității genice, și nu individual, ca în cea mai recentă analiză.
Analiza la nivel de celulă unică a arătat că tumorile individuale conțineau, în medie, între două și 11 amestecuri, sau clone, de celule tumorale bazale și clasice. Când cercetătorii au urmărit originile genetice ale clonelor, pe baza activității genelor, au reușit să coreleze variațiile de copie celulară cu compoziția celulară a tumorilor. Acest lucru a fost apoi utilizat pentru a identifica care gene, cum ar fi MYC și TIGIT, erau cele mai active în diferite etape ale progresiei bolii.
