Cercetarea descoperă procesele care cauzează deteriorarea ADN-ului în cancerul de prostată
Cancerul începe cu erori în ADN-ul din celulele noastre, iar aceste erori sunt adesea mai complexe decât un simplu set de gene mutate.
Cancerul de prostată este un exemplu relevant. Deși genele defectuoase sunt bine cunoscute, acestea nu explică de ce unii bărbați trăiesc cu boala timp de decenii, în timp ce alții ajung la o formă letală a acesteia.
O colaborare internațională, co-conducă de Centrul Național de Cercetări Oncologice din Spania (CNIO), oferă acum o explicație. Studiul identifică procesele care determină deteriorarea ADN-ului în majoritatea cazurilor de cancer de prostată, a doua cea mai comună tumoră la bărbați la nivel mondial. Rezultatele au fost publicate săptămâna aceasta în revista Nature.
Cercetarea a necesitat analiza ADN-ului complet al 959 de tumori donate de bărbați din șapte țări. Acesta reprezintă cel mai mare set de genomuri de cancer de prostată examinat în acest mod.
„Detectarea cancerului de prostată nu este partea dificilă,” afirmă Geoff Macintyre, șeful Grupului de Oncologie Computațională la CNIO. „Dificultatea constă în a face distincția între bărbații care vor trăi cu această boală decenii – din fericire, majoritatea – și cei care vor muri din cauza ei.”
Studiul arată că o mare parte din deteriorarea ADN-ului provine dintr-un mecanism celular care nu mai funcționează corespunzător: mecanismele de copiere a ADN-ului, cele de reparare a acestuia și semnalizarea hormonală specifică prostatei.
Aceste concluzii au fost posibile deoarece mecanismele defectuoase lasă urme în genom, iar această deteriorare urmează un model. Aceste modele sunt cunoscute sub numele de „semnături mutaționale”. Studiile anterioare s-au concentrat aproape exclusiv pe un singur tip de deteriorare. Această cercetare integrează patru tipuri simultan: modificări de o singură literă; segmente scurte de ADN câștigate sau pierdute; reorganizări structurale mari; și pierderi sau câștiguri mari de material genetic.
„A citi un tip de deteriorare ADN deodată este ca și cum ai transcrie o simfonie doar din partea de violoncel – obții tempo-ul, dar nu întreaga piesă,” spune Macintyre. „Numai când am citit toate cele patru tipuri împreună au apărut cele opt procese.”
Așadar, au reieșit opt procese defectuoase, majoritatea tumorilor fiind determinate de mai multe dintre acestea simultan.
Aceste procese nu sunt compartimente închise pentru a clasifica pacienții. Tumorile conțin de obicei mai multe dintre cele opt procese, iar ceea ce diferă între pacienți este care dintre aceste procese sunt active și cât de puternic acționează.
„Echilibrul proceselor active într-o tumoră determină cât de probabil este ca cancerul să se răspândească,” afirmă Macintyre.
Împreună, cele opt procese reprezintă 85% din cazurile de cancer de prostată. Acestea se referă în principal la semnalizarea hormonală, deficiențele în copierea ADN-ului și în sistemul de reparare a erorilor, precum și la îmbătrânire.
Interesant este că semnăturile mutaționale nu au arătat urme ale toxinelor de mediu, care sunt evidente în alte tumori – cum ar fi cele cauzate de tutun sau expunerea la soare – fiind practic absente în cancerul de prostată.
„Ceea ce ne-a surprins cel mai mult a fost scala uriașă a deteriorării provenind din interiorul celulei,” afirmă Barbara Hernando, cercetătoare la CNIO și unul dintre autorii principali ai studiului. „Am căutat semnele pe care tutunul, lumina solară și alți agenți externi le lasă în ADN, așa cum le putem citi în cancerul pulmonar sau de piele. În aproape o mie de genomuri, aproape nu am găsit nimic.”
Aceasta nu înseamnă că expunerile de mediu sau stilul de viață sunt irelevante pentru cancerul de prostată. „Dieta, greutatea și inflamația pot influența dezvoltarea cancerului de prostată fără a lăsa vreo urmă în ADN,” adaugă Hernando.
Acest studiu reprezintă un pas către identificarea biomarkerilor de prognostic fiabili.
Analiza a arătat, de exemplu, că atunci când un anumit proces defectuos era cel mai activ, cancerul era mai predispus să se răspândească. Această tendință a fost observată și după ce s-au luat în considerare vârsta, stadiul tumorii și gradul pe care un patolog îl atribuie unei tumori sub microscop.
De asemenea, echipa a reușit să coreleze un proces activ cu un grup restrâns de pacienți care au răspuns mai bine la un anumit tip de terapie. Această descoperire a fost realizată pe baza a 25 de bărbați și a fost examinată retrospectiv, mai degrabă decât în cadrul unui studiu conceput pentru a testa acest aspect.
Aceste rezultate oferă indicii care ar putea ajuta la stratificarea pacienților și personalizarea tratamentului, dar nu încă.
„Înainte ca acestea să ajungă într-un spital, descoperirile trebuie confirmate în alte grupuri de pacienți,” afirmă Macintyre. „Măsurarea trebuie să devină un test care oferă același răspuns de fiecare dată. Acest test trebuie să fie testat pe bărbați care iau decizii reale cu privire la tratamentul lor. Și trebuie să se dovedească a fi util.”
„Am creat o hartă a proceselor biologice care conduc cancerul de prostată,” spune Joachim Weischenfeldt, profesor la Centrul de Cercetare Biotehnologică și Inovație al Universității din Copenhaga și Rigshospitalet, care a co-conducă studiul. „Nu va schimba modul în care este tratat vreun bărbat mâine. Dar se bazează pe tipul de secvențiere ADN pe care mai multe sisteme de sănătate îl realizează deja pentru pacienții cu cancer. Ceea ce propunem este să citim datele existente diferit, nu să construim un nou test de la zero.”
Cercetarea a fost realizată în cadrul Grupului Pan Prostate Cancer, un consorțiu internațional care a adunat cea mai mare colecție de genomuri de cancer de prostată din lume. Studiul a analizat 959 de tumori provenind de la 1.001 bărbați din șapte țări, toate procesate în același mod și asociate cu urmărirea medicală pe o durată medie de șapte ani. Descoperirile au fost verificate într-un set secundar de tumori, independent.
