Cercetătorii au descoperit o cale imună ascunsă care poate agrava leziunile cerebrale legate de tau
Cercetătorii din Statele Unite au identificat o cale imună care leagă nodurile limfatice din creier de țesuturile afectate de tau, arătând cum activitatea imună periferică poate fi interconectată cu neurodegenerarea.
Într-un studiu recent publicat în revista Nature Neuroscience, cercetătorii au evaluat rolul celulelor dendritice de tip 1 convenționale (cDC1) în neurodegenerarea mediată de tau. Tauopatiile sunt afecțiuni neurodegenerative caracterizate prin acumularea intracelulară a proteinei tau hiperfosforilate. Acestea includ boala Alzheimer (AD) și anumite tipuri de demență frontotemporală.
Studiul anterior a raportat că depleția de celule T a atenuat neurodegenerarea mediată de tau în șoarecii transgenici P301S exprimând apolipoproteina E4 umană (șoarecii TE4), sugerând un rol pentru celulele T în neurodegenerare. cDC1, care sunt celule specializate în prezentarea antigenelor, prezintă antigeni pentru a activa celulele T CD8+ să devină celule efectoare în diverse condiții patologice. Totuși, nu era clar dacă cDC1 activează celulele T CD8+ specifice creierului în neurodegenerarea mediată de tau.
În cadrul acestui studiu, cercetătorii au evaluat rolul cDC1 în neurodegenerarea mediată de tau. Au generat patru cohorte de șoareci: TE4Δ+32 (deficienți în cDC1, exprimând tau), TE4WT (suficienți în cDC1, exprimând tau), E4Δ+32 (deficienți în cDC1, non-tau) și E4WT (suficienți în cDC1, non-tau) și au investigat impactul deficienței de cDC1 asupra neuropatologiei.
Atât șoarecii TE4WT de sex feminin, cât și cei de sex masculin au prezentat atrofie cerebrală regională semnificativă, cu pierderi de țesut în cortexul piriform, cortexul entorhinal (PEC) și hipocampus, precum și o lărgire a ventriculelor laterale comparativ cu șoarecii E4WT. În schimb, PEC și hipocampusul au fost păstrate la șoarecii TE4Δ+32, cu o tendință de scădere a volumului ventriculului lateral, comparativ cu șoarecii TE4WT.
Numai șoarecii TE4Δ+32 de sex masculin au avut niveluri plasmatice semnificativ mai mici de lanț ușor de neurofilament (un biomarker al neurodegenerării) comparativ cu șoarecii TE4WT. În plus, nivelurile de cDC1 au fost extrem de scăzute în creierul șoarecilor TE4WT, chiar și în contextul unei atrofii cerebrale evidente. Deficiența de cDC1 nu a afectat în mod semnificativ fosforilarea sau agregarea tau, deși au fost detectate mici variații în unele măsuri solubile de tau, dar a redus reactivitatea astroglială și microglială, în special la șoarecii de sex masculin.
Deficiența de cDC1 a păstrat, de asemenea, populațiile neuronale excitatorii, în timp ce activarea microglială a fost parțial moderată, fără schimbări majore în populații. Proporția celulelor T CD8+ a fost, de asemenea, semnificativ mai mică în șoarecii E4Δ+32 și TE4Δ+32 comparativ cu șoarecii E4WT și TE4WT, respectiv. Între timp, șoarecii deficienți în cDC1 au arătat proporții corespunzător mai mari de alte limfocite, inclusiv celule T natural killer, celule natural killer și celule T CD4−CD8−.
Analizele prin citometrie în flux au relevat o infiltrare de cinci ori mai mare a leucocitelor CD45hi în creierul șoarecilor TE4WT (comparativ cu E4WT), dar o frecvență redusă cu 40% a acestor celule în șoarecii TE4Δ+32. De asemenea, șoarecii deficienți în cDC1 au avut cu aproximativ 50% mai puține celule T infiltrante în creier. Deși celulele T CD4+ au crescut în contextul patologiei tau, frecvența lor în rândul celulelor totale din creier a fost similară între șoarecii TE4Δ+32 și TE4WT.
În schimb, frecvența celulelor T CD8+ a fost substanțial mai mică în șoarecii TE4Δ+32 decât în șoarecii TE4WT, sugerând că cDC1 sunt necesare pentru recrutarea eficientă a celulelor T CD8+ în creier în timpul neurodegenerării mediate de tau. Deficiența de cDC1 a redus, de asemenea, activarea și expansiunea clonală a celulelor T CD8+ în creier. Echipa a observat, folosind antigene model livrate în creier, că prezentarea transversală mediată de cDC1 a avut loc predominant în nodurile limfatice cervicale profunde (dCLNs).
Această prezentare transversală mediată de cDC1 a fost esențială pentru răspunsurile celulelor T CD8+ în creier, iar disrupția genetică a Wdfy4, care este necesară pentru prezentarea transversală de cDC1, a fost similar protectoare împotriva neurodegenerării mediate de tau. În continuare, echipa a evaluat potențialul neurotoxic al celulelor T TE4. Celulele T derivate din țesuturile cerebrale și dCLNs ale șoarecilor TE4 cu neurodegenerare (și din controalele E4) au fost injectate intracranian în hipocampusul șoarecilor TE4 cu patologie tau ușoară și fără atrofie evidentă.
După opt săptămâni, celulele T s-au acumulat în regiunile cerebrale contralaterale și ipsilaterale. Numărul total de celule T a fost similar între receptorii celulelor T E4 și TE4. Cu toate acestea, receptorii celulelor T TE4 au arătat o activare glială crescută în ambele emisfere, sugerând că celulele T TE4 pot induce activarea glială și răspunsuri neuroinflamatorii în absența pierderii neuronale detectabile la acel moment.
Apoi, cercetătorii au analizat seturi de date publicate privind îmbătrânirea pentru a examina dacă cDC1 prezintă modificări dependente de vârstă. Frecvențele a patru subgrupe de celule dendritice în sângele periferic au fost stabile în cinci grupuri de vârstă umană. Analizele transcripționale ale principalelor gene de prezentare a antigenelor au indicat modificări minime asociate cu îmbătrânirea.
Echipa a analizat, de asemenea, un set de date de secvențiere RNA unicelular din lichidul cefalorahidian (CSF) al persoanelor sănătoase și al indivizilor cu AD sau deteriorare cognitivă ușoară (MCI). Nu au fost observate diferențe semnificative în abundența subgrupurilor de celule dendritice sau în profilurile transcripționale legate de prezentarea antigenelor între subiecții sănătoși și indivizii cu AD sau MCI, indicând că aceste caracteristici ale celulelor dendritice din CSF au fost în general similare între grupuri. O analiză separată a celulelor dendritice meningeale a arătat, de asemenea, că nu au fost observate diferențe semnificative în abundența cDC1 sau cDC2 sau în exprimarea genelor legate de prezentarea antigenelor între controalele sănătoase și indivizii cu AD
