Cercetătorii utilizează dezagreganți mitocondriali pentru a reduce metastazele cancerului mamar
Pista metabolică a serinei mitocondriale, cunoscută și sub denumirea de metabolism al serinei, glicinei și unităților cu un carbon, este esențială pentru celulele canceroase în producerea aminoacizilor, unităților cu un carbon și echivalentelor de reducere.
Acest drum metabolic este adesea suprarreglat în tumori, iar enzimele SHMT2 și MTHFD2 sunt printre cele mai exprimate în exces în cancerul uman, susținând proliferarea celulelor canceroase, echilibrul redox și metastaza. Celulele canceroase depind de MSCP atunci când lanțul de transport al electronilor este afectat, dar nu există terapii eficiente care să țintească selectiv această cale.
Proteina FTO, o demetilază m⁶A, poate fi inhibată de 2-hidroxi-glutarat (2-HG). Expresia FTO este asociată cu un prognostic favorabil și este downreglată în cancerul mamar, însă în prezent nu există o modalitate eficientă de a reactiva FTO în cancer. Având în vedere aceste provocări, există o nevoie urgentă de cercetări în profunzime asupra terapiilor care reactivează în siguranță respirația și vizează MSCP în cancerul mamar metastatic.
Cercetătorii de la Stanford University School of Medicine, în colaborare cu The Second Hospital of Jilin University și Agilent Technologies, au publicat un studiu în Cancer Biology & Medicine. Echipa, condusă de Jiangbin Ye, a folosit trasajul serinei uniform etichetate cu ¹³C (U-¹³C-serine), imunoblotting, reacția de polimerizare în lanț cuantitativă prin imunoprecipitare a ARN-ului metilat (MeRIP-qPCR) și modele de metastază pe șoareci pentru a testa dacă dezagreganții mitocondriali precum niclosamide ethanolamine (NEN) și BAM15 suprimă activitatea MSCP și metastaza cancerului mamar.
Folosind trasajul U-¹³C-serine, cercetătorii au descoperit că NEN și BAM15 nu au modificat preluarea serinei, dar au redus semnificativ etichetarea glicinei și a nucleotidelor purinice, indicând o scădere a fluxului MSCP și de sinteză a purinelor de novo. Dezagreganții au crescut consumul de oxigen și raportul NAD⁺: NADH, confirmând activarea ETC și reducerea stresului reductiv.
Tratamentul prelungit a dus la downreglarea enzimelor mitocondriale SHMT2, MTHFD2 și MTHFD1L în celulele de cancer mamar triplu negativ (TNBC) și în celulele de cancer pancreatic, în timp ce proteina SHMT1 a rămas neschimbată.
Surprinzător, nivelurile de ARNm ale SHMT2, MTHFD2 și MTHFD1L nu au fost modificate sau au fost ridicate, sugerând un control post-transcripțional. Inhibarea fie prin metode farmacologice, fie prin metode genetice a FTO a restabilit expresia enzimelor MSCP. Tratamentul cu dezagreganți a redus nivelurile de 2-HG și m⁶A globale; suplimentarea cu L-2-HG a crescut m⁶A și enzimele MSCP, în timp ce suplimentarea cu α-KG (alpha-ketoglutarate) le-a redus.
În experimentele pe șoareci, o dietă cu 2000 ppm NEN a redus semnificativ metastazele pulmonare ale cancerului mamar. Expresia scăzută a FTO a fost asociată cu o supraviețuire fără recidivă mai slabă la pacienții cu cancer mamar, în timp ce SHMT2 a fost suprarreglat în probele metastatice.
Având în vedere că FTO este o dioxygenază dependentă de α-KG și 2-HG acționează ca un inhibitor competitiv, aceste descoperiri sugerează că, prin reducerea 2-HG, dezagregarea restabilește activitatea FTO și reduce semnele m⁶A pe transcrisele MSCP. Autorii studiului afirmă că aceste constatări reformulează efectul Warburg ca un statut metabolic țintit. Ei menționează că reactivarea lanțului de transport al electronilor (ETC) prin dezagreganți mitocondriali restabilește echilibrul NAD⁺:NADH, reduce 2-HG și permite FTO să demetileze m⁶A pe transcrisele MSCP.
În opinia lor, acest lucru face dezagregarea mitocondrială o metodă promițătoare pentru a ataca vulnerabilitățile metabolice pe care se bazează celulele canceroase metastatice. Studiul sugerează dezagreganții mitocondriali ca potențiale terapii pentru cancerul mamar metastatic, în special pentru tumorile cu expresie ridicată de SHMT2. Niclosamide, parentul NEN, este aprobat ca medicament antiparazitar, dar a arătat eficacitate limitată în oncologie, posibil din cauza biodisponibilității scăzute sau a unei feronii terapeutice înguste. BAM15 și dezagreganții de generație următoare cu feronii de dozare mai largi ar putea fi candidați mai buni.
Lucrările viitoare ar trebui să testeze acești agenți în studii clinice și să determine dacă combinarea dezagregării cu terapiile existente poate întârzia sau preveni metastaza. Combinarea terapiei metabolice cu tratamentele standard ar putea îmbunătăți în continuare rezultatele și ajuta la transformarea acestei strategii metabolice într-o opțiune de tratament practic.
