Expunerea cronică la interferon duce la imunodepresie în cazul tumorilor
Biologia cancerului și tratamentele asociate au evoluat semnificativ în ultimele decenii.
Progresele în domeniu sunt adesea recunoscute prin descoperiri precum imunoterapia, o strategie de tratament inițiată în 2011, care utilizează celulele imune ale organismului pentru a lupta împotriva cancerului, revoluționând peisajul tratamentelor. Totuși, avansurile realizate nu au răspuns la toate întrebările.
Una dintre aceste întrebări este de ce proteinele semnal numite interferoni, care recrutează sistemul imunitar pentru a ataca celulele canceroase, încep să ajute tumorile să crească, în loc să le diminueze, atunci când sunt prezente pentru o perioadă prea lungă. O echipă de la Salk Institute a descoperit un nou mecanism care leagă expunerea cronică la interferon II (o familie de proteine interferon) de disfuncția mitocondrială, ceea ce duce în final la imunodepresie. Această descoperire explică modul în care interferonul II devine „rău” și oferă perspective pentru terapii viitoare care să combată rezistența la imunoterapie.
Studiul a fost publicat în revista Science pe 10 septembrie 2026, fiind finanțat atât din granturi federale de cercetare de la National Institutes of Health, cât și din donații private.
„De ce interferonii, care sunt inițial anti-cancer, pot deveni pro-cancer, este o întrebare majoră în domeniu,” afirmă Gerald Shadel, PhD, profesor și titular al Audrey Geisel Chair în Științe Biomedicale la Salk. „Studiul nostru dezvăluie un motiv principal pentru care interferonii trec de la ‘buni’ la ‘răi’ și cum putem preveni această tranziție pentru un avantaj terapeutic în viitor.”
Cum răspunde sistemul imunitar la o tumoră?
Când apare o celulă canceroasă, sistemul imunitar reacționează rapid, iar interferonii sunt printre primii care intervin. Aceștia sunt proteine de semnalizare pro-inflamatorii care recrutează celule imune specializate (precum celulele T sau B) pentru a distruge cancerul. Aceasta este o etapă critică în lupta organismului împotriva cancerului, dar expunerea cronică la interferoni poate transforma acești aliați în dușmani.
Laboratorul lui Shadel studiază interferonii de ceva vreme, iar pentru echipa sa, contextul este mereu mitocondriile. Laboratorul a descoperit anterior că mitocondriile invocă răspunsuri ale interferonului prin eliberarea materialului genetic mitocondrial (mtDNA) în restul celulei. Cercetările laboratorului vizează descoperirea modurilor în care disfuncția mitocondrială poate duce la inflamație, îmbătrânire și patologie.
„Pentru acest studiu, ne-am schimbat perspectiva,” spune Shadel. „În loc să ne întrebăm cum afectează mitocondriile interferonii, ne-am întrebat cum afectează interferonii mitocondriile. Iar cancerul este un sistem puternic pentru a explora această întrebare, având în vedere că interferonii sunt esențiali în răspunsul organismului la cancer.”
Ce transformă un răspuns bun al sistemului imunitar la cancer într-unul negativ?
Pentru a determina cum afectează interferonii mitocondriile, echipa a expus celule de melanom la interferon I sau II pentru perioade acute sau cronice. În timp ce expunerea acută nu a avut efecte notabile asupra mitocondriilor, expunerea cronică a dus la schimbări măsurabile în funcția energetică a acestora. Ulterior, cercetătorii au transferat aceste celule de melanom într-un model de șoarece și au descoperit că expunerea cronică la interferon II a sporit neașteptat creșterea tumorii.
Apoi, echipa a încercat să descifreze mecanismele celulare din spatele creșterii tumorale amplificate. Au constatat că interferonul II determină materialul genetic mitocondrial (mtRNA) să părăsească mitocondriile, iar restul celulei percepe acest lucru ca pe un invadator și produce interferon I pentru a răspunde. Interferonii I și II colaborează apoi pentru a crește nivelurile enzimei ciclooxigenază 2, care stimulează sinteza lipidelor bioactive prostaglandin E2.
Dacă prostaglandin E2 cauzează imunodepresie, echipa s-a întrebat ce se întâmplă dacă facem ca celulele de melanom să nu fie capabile să o sintetizeze?
Inhibarea sintezei prostaglandin E2 în celulele de melanom.
Imunoterapiile anti-PD1 sunt printre cele mai utilizate. Acestea funcționează prin blocarea unui semnal pe care celulele canceroase îl folosesc pentru a împiedica celulele imune să atace tumora. Totuși, tumorile pot, de asemenea, să suprime sistemul imunitar prin alte căi, permițându-le să continue să crească în ciuda tratamentului anti-PD1.
„Expunerea cronică la interferon este un factor major în rezistența la imunoterapie,” spune Melissa Johnson, o studentă cercetătoare în laboratorul lui Shadel. „Ne-am întrebat dacă celulele canceroase care au devenit rezistente la terapia anti-PD1 își reglează în sus calea mitocondrială imunodepresivă pe care am identificat-o și dacă această cale este o țintă viabilă pentru a combate rezistența la imunoterapie.”
Cercetătorii au blocat sinteza prostaglandin E2 în celulele de melanom din șoareci. Au constatat că eliminarea acestui semnal a restabilit capacitatea sistemului imunitar de a recunoaște și lupta împotriva celulelor canceroase. Mai mult, blocarea prostaglandin E2 a inversat rezistența la terapiile anti-PD1, în nouă din zece șoareci tumorile regresând complet și neavând recidive, deși anterior erau rezistente la imunoterapie.
Cum informează acest studiu viitoarele cercetări în biologia cancerului și tratamente?
Descoperirile demonstrează potențialul pentru traducerea clinică în viitor, oferind o modalitate posibilă de a menține atacul sistemului imunitar asupra cancerului și de a oferi speranță în cazurile de rezistență la imunoterapie.
„Studiul nostru îmbogățește înțelegerea noastră despre cum sistemul imunitar atacă celulele canceroase, dar poate fi, de asemenea, blocat de alți factori din mediu tumorii,” afirmă Shadel, „și de asemenea transmite importanța integrării funcțiilor de semnalizare mitocondrială în studiile despre cancer.”
