Microbiomul intestinal al copiilor poate indica riscul de diabet de tip 1
Urmărind bacteriile intestinale ale copiilor în primii ani de viață, cercetătorii au descoperit că acestea oferă indicii importante despre cum se intersectează maturarea microbiană cu genetica înainte de apariția diabetului de tip 1.
Un studiu recent publicat în revista Nature Metabolism a constatat că modelele de maturare a microbiomului intestinal în primii ani de viață sunt asociate cu rezultate legate de diabetul de tip 1 (T1D), în timp ce genetica gazdei a influențat asociația pentru un anumit model de maturare.
Diabetul de tip 1 afectează aproximativ 8,5 milioane de persoane la nivel mondial, dintre care 1,5 milioane au sub 20 de ani. Această afecțiune este cauzată de distrugerea autoimună a celulelor β ale pancreasului, ceea ce duce la deficiență de insulină și hiperglicemie, necesitând terapie cu insulină pe viață.
T1D se dezvoltă ca urmare a interacțiunii dintre factorii genetici și cei de mediu în primii ani de viață. Această perioadă este, de asemenea, semnificativă pentru dezvoltarea microbiomului intestinal, influențat de factori imuni, dietetici și fiziologici.
Microbiomul intestinal la sugari se schimbă dramatic, atât prin expunerea la mediu, cât și prin interacțiuni imunologice. Acesta joacă un rol esențial în dezvoltarea toleranței imune.
Cercetările anterioare au sugerat că microbiomul intestinal este perturbat la copiii cu risc ridicat de T1D care dezvoltă ulterior această afecțiune. Aceste asociații au arătat, în general, dimensiuni modeste ale efectului și o capacitate predictivă limitată.
Factorii genetici, cum ar fi alelele HLA-DRB1, HLA-DQA1 și HLA-DQB1, s-au dovedit a fi biomarkeri de risc mai puternici pentru T1D, alături de altele, cum ar fi INS, PTPN22, CTLA4 și IL2RA. Aproximativ 50% din riscul de T1D este considerat ereditar.
Studiile bazate pe genetică au găsit doar asociații limitate între microbiom și genele gazdei, indicând că genetica joacă un rol mic în modelarea microbiomului intestinal în viața ulterioară. Influența ar putea fi diferită în primii ani de viață.
Studiul actual a avut ca scop testarea influenței mai puternice a geneticii gazdei asupra microbiomului în timpul copilăriei timpurii și examinarea relației dintre fundalul genetic și dezvoltarea microbiomului în raport cu riscul de T1D.
Cercetătorii au realizat o analiză prospectivă a 12.151 de metagenomi (1.238 nepublicați anterior) și a datelor genetice ale gazdelor din 887 de copii din Finlanda, Germania, Suedia și SUA, pe parcursul unui follow-up de până la șase ani. Participanții au făcut parte din studiul TEDDY (Determinantele de mediu ale diabetului la tineri).
Rezultatul principal a fost un punct final compus de seroconversie a autoanticorpilor izletici (IA), definit ca un test IA pozitiv în cel puțin două probe de sânge consecutive sau un diagnostic clinic de T1D. Cohorta a colectat, de asemenea, date despre posibilii confounderi și principalii factori de risc pentru T1D, cum ar fi statutul alăptării, modul de livrare, utilizarea probiotice, utilizarea antibioticelor și aportul dietetic.
Modelele de risc au inclus factori precum istoricul familial de T1D, centrul clinic, sexul, variabilele de alimentație și componentele genetice principale.
Analiza traiectoriilor microbiomului a inclus 594 de copii cu cel puțin patru probe metagenomice în primele 800 de zile de follow-up.
Influența geneticii gazdei asupra configurației microbiomului intestinal din copilărie a fost minimă. Analiza a arătat o corelație puternică între contextul genetic și locația geografică, conform unui bottleneck genetic în populația finlandeză.
Majoritatea variației microbiomului intestinal al sugarilor a fost determinată de echilibrul dintre phyla Actinobacteria și Firmicutes. În urma mai multor analize, structura și compoziția microbiomului au arătat doar asociații slabe cu variația genetică la început și puține dovezi de asociere mai târziu în copilărie.
Vârsta a fost cel mai puternic influent asupra variației microbiomului, urmată de alăptare, diversificarea alimentației și modul de livrare. Acești factori au fost considerați confounderi în analizele ulterioare.
Analiza maturării microbiomului a relevat o divizare naturală a traiectoriilor de dezvoltare a microbiomului în trei grupuri: „Maturat devreme”, „Maturat târziu” și „Platou devreme”. Acestea au fost în mare parte independente de caracteristicile demografice și clinice inițiale. Autorii descriu aceste modele ca grupări statistice pe un spectru continuu de dezvoltare a microbiomului, mai degrabă decât categorii biologice fixe.
Traiectoria Maturat devreme a arătat microbiomul divergenței rapide de la bază la un stadiu stabil în primele 400 de zile de viață. Grupul Maturat târziu a arătat o divergență inițială mai lentă și o diversitate microbiană mai scăzută în primele 400 de zile, apoi a accelerat spre traiectoria Maturat devreme.
Modelul Platou devreme a arătat o diversitate stabilă, scăzută pe parcursul primelor 800 de zile și a atins un platou mai devreme decât celelalte două traiectorii. Trei traiectorii calitativ similare au fost identificate în cohorta independentă DIABIMMUNE, susținând modelul de maturare în sine, mai degrabă decât replicarea independentă a asocierii cu T1D.
Riscul de seroconversie IA compusă sau de T1D a fost de trei ori mai mare în grupul Platou devreme comparativ cu celelalte două grupuri, după ajustarea pentru mai mulți confounderi. Per 1.000 de luni-personă, ratele punctului final compus au fost de aproximativ 0,86, 0,95 și 1,52 evenimente pentru modelele Maturat devreme, Maturat târziu și Platou devreme, respectiv. Analizele separate ale seroconversiei IA și diagnosticului clinic de T1D au produs rezultate similare.
Pentru a maximiza puterea statistică, cercetătorii au folosit comparații combinate diferite în cele două perioade de dezvoltare. În primele 400 de zile, grupurile Maturat târziu și Platou devreme au fost combinate și comparate cu grupul Maturat devreme. În următoarele 400 de zile, grupurile Maturat devreme și Maturat târziu au fost combinate și comparate cu grupul Platou devreme. Aceasta a relevat diferențe semnificative în anumite specii microbiene în timp, care contribuie la formarea acestor trei modele.
Modelul Maturat devreme a fost caracterizat printr-un număr mai mic de Bifidobacterium spp. și un număr mai mare de Ruminococcus în primele 400 de zile, sugerând o schimbare timpurie către funcții microbiene implicate în digestia nutrienților și interacțiunea cu stimulii de mediu. În următoarele 400 de zile, grupul Platou devreme a arătat o abundență mai mare de Dorea longicatena și o abundență mai mică de Clostridium hathewayi. Cercetările anter
