Nanoparticulele inginerizate îmbunătățesc răspunsul gliomelor la radioterapie
Gliomele reprezintă o cauză majoră a deceselor legate de cancer în rândul tinerilor adulți.
Mitochondriile (verzi) din celulele umane de gliom mIDH1 atunci când sunt tratate cu un inhibitor mIDH1. Credit imagine: Maria Castro.
Aproximativ 7.000 de pacienți au o mutație genetică comună care afectează enzima isocitrato dehidrogenază 1. Această enzimă mutată, numită mIDH1, poate produce o moleculă care reprogramează atât celulele tumorale, cât și mediul în care acestea cresc.
Molecula, cunoscută sub numele de 2-hidroxiglutarat, poate circula și în sânge, reprogramând celulele imune din măduva osoasă. Deși există inhibitori aprobați de FDA care pot bloca producția de 2-hidroxiglutarat, aceste tipuri de gliome pot recidiva și, când se întâmplă acest lucru, devin incurabile.
Într-un studiu recent, publicat în Nature Communications, cercetătorii de la Universitatea din Michigan au descoperit o nouă cale care sensibilizează gliomele mIDH1 la radiații, atât în celulele umane de gliom mIDH1, cât și în modelele de șoareci.
„Acest tip de tumoră afectează pacienți tineri, a căror sistem imunitar poate lupta împotriva gliomului”, a declarat Maria Castro. „Cu toate acestea, continuă să crească lent și poate recidiva, ceea ce subliniază necesitatea unor tratamente inovatoare.”
În prezentul studiu, echipa a dezvoltat modele de șoareci cu gliome care aveau mutația mIDH1 și care semănau cu boala umană.
Folosind aceste modele și celule umane de gliom mIDH1 obținute din biopsii chirurgicale, cercetătorii au descoperit că calea autofagiei a fost activată. Această cale ajută la curățarea mediului intern al celulei.
De asemenea, au constatat că celulele de gliom mIDH1 erau rezistente la radioterapie, una dintre procedurile standard de tratament pentru pacienți. „Aceste tumori cresc lent pentru că autofagia crescută le ajută să curețe mai eficient deșeurile celulare”, a spus Castro. „Ele au, de asemenea, capacități crescute de reparare a ADN-ului. De aceea nu răspund la terapia cu radiații, care acționează prin vizarea ADN-ului.”
Targetarea gliomelor cu nanoparticule
Targetarea căilor de semnalizare în gliome utilizând chimioterapia a fost o provocare, deoarece majoritatea medicamentelor disponibile nu pot traversa bariera hematoencefalică. Inhibitorii actuali ai autofagiei se confruntă cu aceeași problemă și provoacă mai multe efecte secundare.
Pentru a aborda acest lucru, echipa a dezvoltat nanoparticule care pot fi injectate în fluxul sanguin. Aceste nanoparticule au reușit să ajungă la tumoră și să livreze ARN-uri mici care ar putea bloca calea autofagiei.
Pachetarea ARN-urilor mici în nanoparticule reprezintă o modalitate inovatoare de a asigura că încărcătura medicamentoasă poate traversa eficient tumorile cerebrale. Odată ajunse, nanoparticulele eliberează local medicamentele acolo unde trebuie să acționeze pentru a distruge celulele canceroase”, a afirmat Joerg Lahann.
Cercetătorii au descoperit că, atunci când au inhibat autofagia și au tratat modelele de șoareci cu radiații, 60% dintre animale au fost vindecate de tumorile lor și au supraviețuit pe termen lung fără a dezvolta tumori.
Nanoparticulele nu au cauzat efecte secundare toxice. Echipa a implantat apoi o altă tumoră în animalele care își eliminaseră tumorile inițiale. Au descoperit că acești șoareci au eliminat tumora recurentă fără niciun tratament suplimentar.
Șoarecii aveau celule T specifice care purtau o memorie despre cum să apere organismul împotriva unei tumori. Celulele T rămân inactive după ce cancerul inițial este distrus. Totuși, atunci când tumora revine, ele se reactivează și se înmulțesc, eliminând noua tumoră.
„Ne-ar plăcea să dezvăluim mai departe mecanismele moleculare care conduc la imunitatea antitumorală”, a spus Castro. „Înțelegerea a ceea ce determină memoria imunologică va ajuta la prevenirea recidivei cancerului.”
Echipa speră, de asemenea, să efectueze studii clinice de fază 1, în care vor utiliza o combinație de radioterapie și tratament cu nanoparticule inginerizate.
