Nicoya, o zonă albastră cunoscută, are o poveste mai complexă despre îmbătrânirea ADN-ului
Un nou cadru de învățare automată supune la test una dintre cele mai cunoscute zone albastre din lume, întrebând dacă longevitatea excepțională a zonei Nicoya lasă o amprentă măsurabilă în metilarea ADN-ului.
Un studiu recent postat pe serverul preprint medRxiv prezintă un cadru inovativ care combină ceasurile epigenetice stabilite cu algoritmi flexibili de învățare automată în cadrul SuperLearner pentru a prezice și calibra îmbătrânirea epigenetică.
Methylome-ul uman reprezintă o stratificare suplimentară a reglementării genomului, în care grupurile de metil se atașează la site-uri de citozină-fosfat-guanină (CpG), modulând exprimarea genelor și alte procese celulare. Ceasurile epigenetice estimează vârsta biologică pe baza modelului de metilare ADN-ului (DNAm) la site-urile CpG. Estimările de vârstă bazate pe DNAm sunt printre cele mai precise măsuri ale îmbătrânirii biologice.
Zonele albastre sunt regiuni caracterizate printr-un număr excepțional de mare de centenari, oferind o oportunitate unică de a studia cum îmbătrânirea biologică diverge de vârsta cronologică. Totuși, ceasurile epigenetice standard antrenate pe populații mari și heterogene captează asociațiile medii globale vârstă-metilare, mai degrabă decât dinamica specifică regiunii.
În prezentul studiu, cercetătorii au descris un cadru SuperLearner pentru a prezice vârsta epigenetică. Au folosit date din studiul Costa Rican Longevity and Healthy Aging, care a recrutat 2.827 de costaricani cu vârsta ≥ 60 de ani între 2004 și 2006. Din acest lot, 1.081 de indivizi au furnizat probe de sânge pentru profilarea DNAm. Această mostră a inclus 875 de participanți din alte părți ale Costa Ricăi și 206 rezidenți ai Peninsulei Nicoya, una dintre cele mai bine documentate zone albastre din lume, cu Nicoyani excepțional de longevivi de ≥ 95 de ani suprasampilați.
Un SuperLearner, un algoritm de învățare automată de tip ansamblu, a fost antrenat pe non-Nicoyani ca grup de referință. Cercetătorii au construit ansamblul SuperLearner dintr-o bibliotecă de învățători candidați, acoperind atât algoritmi de ML, cât și ceasuri epigenetice fixe. Datele DNAm au fost împărțite în pliuri de antrenament. Ceasurile epigenetice și algoritmii ML au fost ajustați pe pliurile de antrenament și utilizați ulterior pentru a prezice vârsta epigenetică pe setul de validare (părăsit).
Apoi, o funcție de risc (adică, eroarea pătratică medie, MSE) a fost calculată iterativ pe setul de validare pentru fiecare algoritm, generând estimări de risc validate încrucișat. Aceste predicții validate au fost apoi combinate, cu o greutate mai mare atribuită modelelor care au prezis vârsta mai precis. Combinația ponderată rezultată a algoritmilor a constituit ansamblul SuperLearner, în timp ce învățătorul candid cu cel mai mic risc validat încrucișat a fost denumit SuperLearner discret.
Ansamblul SuperLearner a inclus patru ceasuri epigenetice: PCGrimAge, elastic net (EN), EN centenarian 40 (ENCen40) și ceasurile Hannum, plus un algoritm ML (regresie ridge). Ceasul PCGrimAge a reprezentat 73,6% din greutatea ansamblului, în timp ce ceasurile Hannum, EN și ENCen40 au contribuit cu 16,1%, 7,9% și, respectiv, 1,7%. Algoritmul ML a avut doar 0,7% din greutate.
PCGrimAge a ieșit în evidență ca SuperLearner discret. Calibrarea a implicat scăderea mediei rezidualelor de vârstă epigenetică a non-Nicoyanilor din cele ale Nicoyanilor. Pentru a compara rezultatele ansamblului calibrat, calibrarea a fost, de asemenea, aplicată cinci ceasuri epigenetice cu cel mai mic MSE în rândul populațiilor Nicoyan și non-Nicoyan: neural network centenarian 40 (NNCen40), DNAm fitness age (DNAmFitAge), PCGrimAge, DNAmGrimAge2 și ENCen40. NNCen40 și ENCen40 au fost parțial antrenate pe aproximativ 45% din datele CRELES, oferindu-le un potențial avantaj de performanță, dar și un risc de supraînvățare.
Ansamblul SuperLearner a obținut cel mai mic MSE de 16,1, urmat de NNCen40 cu 25,2. Graficele de distribuție a rezidualelor au arătat că doar ansamblul SuperLearner a indicat decelerarea vârstei în rândul non-Nicoyanilor, în timp ce majoritatea celorlalte ceasuri au indicat accelerarea vârstei în rândul acestora. În plus, înainte de calibrare, ansamblul a oferit cele mai puternice dovezi ale unei vârste epigenetice mai scăzute decât cea așteptată în populația Nicoyană, estimând o vârstă epigenetică cu aproximativ trei ani mai mică decât vârsta cronologică.
Ceasul NNCen40 a prezis, de asemenea, decelerarea vârstei biologice, cu un efect de aproximativ o treime din mărime, corespunzând unei vârste epigenetice mai mici cu 1,17 ani. În contrast, DNAmFitAge și PCGrimAge au estimat o accelerare medie a vârstei în rândul Nicoyanilor, în timp ce ENCen40 și DNAmGrimAge2 nu au arătat diferențe semnificative. După calibrare, rezultatele au fost mai consistente între ceasuri, toate sugerând o vârstă epigenetică mai tânără în rândul Nicoyanilor.
Notabil este faptul că ansamblul SuperLearner a estimat cea mai mare decelerare a vârstei calibrate în raport cu populația de referință (1,96 ani), urmată de PCGrimAge (1,69 ani), în conformitate cu faptul că SuperLearner a atribuit trei sferturi din greutatea sa acestui algoritm. Apoi, echipa a ajustat predicțiile de îmbătrânire ale Nicoyanilor pentru confounderi care afectează procesul de îmbătrânire, cum ar fi indicele de masă corporală (IMC), sexul, statutul socioeconomic și fumatul. Rezultatele ajustate pentru confounderi pentru fiecare ceas au fost similare cu rezultatele de calibrare.
Cu toate acestea, o calibrare suplimentară stratificată pe vârstă a redus semnificativ aparentul avantaj al Nicoyanilor. Deoarece Nicoyanii excepțional de longevivi au fost suprasampilați, cercetătorii au recalibrat estimările în cadrul grupurilor de vârstă de zece ani. Diferența SuperLearner a scăzut la doar 0,35 ani, dar a rămas semnificativă statistic, în timp ce majoritatea ceasurilor fixe nu au mai arătat diferențe semnificative, sugerând că mare parte din aparentul avantaj s-a concentrat în rândul participanților cei mai în vârstă și a scăzut atunci când Nicoyanii au fost comparați cu non-Nicoyanii de vârste similare.
În concluzie, echipa a prezentat un cadru
