Proteina cohesină asigură protecția informației genetice în timpul diviziunii celulare
Diviziunea celulară, un proces esențial pentru viață, continuă să surprindă.
O echipă de cercetători de la Universitatea din Zurich și Centrul Național de Cercetare în Cancer din Spania (CNIO) a descoperit un mecanism cheie care permite celulelor să protejeze informația genetică în timpul diviziunii.
Descoperirea se concentrează pe cohesină, o proteină esențială implicată în plierea genomului în interiorul nucleului celular.
Înțelegerea acestui proces celular de bază ar putea avea implicații pentru oncologia de precizie, având în vedere că multe terapii pentru cancer funcționează prin provocarea greșelilor pe care acest mecanism le previne.
La nivelul celulelor individuale, corpul uman este într-o continuă mișcare. În fiecare secundă, milioane de celule se divid, în special în țesuturi precum măduva osoasă, intestinele și pielea – neuronii și celulele musculare ale inimii se divid mult mai rar. Toate acestea depind de mașinăria moleculară responsabilă pentru copierea celor miliarde de unități chimice care formează ADN-ul în interiorul nucleului.
Deși este esențial pentru viață, diviziunea celulară continuă să dezvăluie mecanisme neașteptate. O echipă internațională de la Institutul de Cercetări Moleculare în Cancer (IMCR) de la Universitatea din Zurich și Centrul Național de Cercetare în Cancer (CNIO) a raportat în această săptămână în revista Nature descoperirea unui proces fundamental pe care celulele îl utilizează în timpul diviziunii pentru a-și proteja informația genetică.
Cercetătorii au constatat că cohesina acționează ca o ancoră moleculară, ajutând la reorganizarea ADN-ului nou replicat și prevenind erorile potențial dăunătoare care pot apărea atunci când replicarea ADN-ului întâmpină probleme.
Cohesina: proteina care ajută la organizarea metrilor de ADN în interiorul nucleului celular.
Cohesina este una dintre cele mai importante proteine implicate în diviziunea celulară. Funcția sa a fost conservată de-a lungul evoluției, cu proteinele cohesină din organisme atât de diferite precum ciupercile și oamenii având asemănări remarcabile.
Până acum, cohesina era cunoscută în principal pentru două roluri esențiale. În primul rând, aceasta menține cele două copii ale fiecărui cromozom generate înainte de diviziunea celulară, asigurând distribuția corectă în celulele fiice. În al doilea rând, ajută ADN-ul nou replicat să adopte organizația tridimensională corectă în interiorul nucleului.
Ambele funcții sunt cruciale. Moleculele de ADN au câțiva metri lungime atunci când sunt complet desfășurate, dar trebuie să se încadreze într-un nucleu microscopic. Aceasta necesită o pliere precisă, deoarece organizarea tridimensională a ADN-ului influențează modul în care diferite regiuni ale genomului comunică între ele.
Plasarea ADN-ului de către cohesină nu este doar o modalitate de a face molecula să se încadreze în nucleu. Aceasta aduce împreună regiuni ale genomului care pot fi foarte departe în secvența ADN-ului, permițând genelor îndepărtate să-și coordoneze activitatea.
O nouă funcție pentru cohesină: protejarea stabilității genomului.
Ideea că organizarea genomului influențează activitatea genelor a apărut relativ recent, iar rolul cohesinei în acest proces este un domeniu activ de cercetare.
Studiul recent publicat în Nature dezvăluie o funcție suplimentară a cohesinei: protejarea materialului genetic în timpul replicării ADN-ului.
Replicarea ADN-ului este realizată de o mașinărie moleculară complexă care se deplasează rapid pe ADN, generând două copii identice ale fiecărui cromozom. Cu toate acestea, acest proces poate întâmpina uneori obstacole sau stres de replicare – de exemplu, atunci când celula nu dispune de suficiente blocuri moleculare pentru a finaliza noua copie de ADN. Drept urmare, replicarea poate încetini sau se poate opri.
„Dacă aceste întreruperi nu sunt gestionate corespunzător, ADN-ul poate să se rupă sau să acumuleze mutații care pot contribui la boli precum cancerul”, explică Losada.
Cercetătorii au demonstrat acum că cohesina este rapid recrutată la locurile unde replicarea ADN-ului este perturbată. „Cohesina se deplasează rapid către regiunea afectată, oferind stabilitate și promovând o organizare protectoare a ADN-ului care păstrează integritatea genomului”, spune Losada.
Proteina previne, de asemenea, activarea unui alt factor, Primpol, care poate relua replicarea ADN-ului ca răspuns de urgență, dar care poate introduce un număr mare de erori genetice în acest proces.
Prin aceste acțiuni complementare, cohesina ajută la prevenirea instabilității genomului.
O nouă abordare genomică dezvăluie rolul protector al cohesinei.
Studiul este rezultatul unei colaborări între grupul lui Massimo Lopes de la IMCR, specializat în stresul de replicare, și grupul lui Ana Losada de la CNIO, care investighează biologia cohesinei.
Concepția și o mare parte din lucrările experimentale au fost realizate de cercetătorul postdoctoral Daniel González, care este de asemenea autor corespunzător al lucrării publicate în Nature.
Un element cheie al descoperirii a fost o nouă abordare genomică dezvoltată de González și Daniel Giménez, coautori principali ai studiului. Metoda cartografiază organizația tridimensională a ADN-ului nou replicat.
Analiza genomică a fost completată de experimente de microscopie care arată că cohesina se acumulează în apropierea ADN-ului nou replicat atunci când celulele experimentează stres de replicare. Cercetătorii au studiat, de asemenea, variante de cohesină parțial defecte pentru a identifica care dintre funcțiile sale sunt necesare pentru a proteja ADN-ul.
Lucrarea a implicat și grupul lui Javier Muñoz, expert în proteomică la Institutul de Cercetări în Sănătate Biobizkaia. Atât González, cât și Muñoz au dezvoltat anterior o parte din carierele lor științifice la CNIO.
Implicații potențiale pentru oncologia de precizie.
Descoperirea identifică un mecanism celular fundamental care ar putea avea implicații pentru oncologia de precizie. Multe dintre tratamentele actuale pentru cancer funcționează prin inducerea stresului de replicare în celulele tumorale, provocând în cele din urmă daune ADN-ului care duc la moartea celulară.
„Înțelegerea modului în care cohesina protejează furcile de replicare ar putea ajuta la dezvoltarea unor terapii combinate care să perturbe acest mecanism de protecție în mod specific în celulele tumorale, păstrând în același timp celulele sănătoase, ceea ce ar putea îmbunătăți eficiența tratamentului și reduce toxicitatea”, afirmă Daniel Giménez.
Cohesina este, de asemenea, mutată în mai multe tipuri de cancer, inclusiv sarcomul Ewing, cancerul vezicii urinare și unele leucemii mieloide. Noile descoperiri ar putea ajuta la clarificarea modului în care modificările în cohesină influențează răspunsurile pacienților la tratamentele pentru cancer.
