O cercetare dezvăluie mecanismele de control al traducerii în creșterea tumorilor și rezistența la terapie
Decodarea ARN-ului mesager (mRNA) are loc în timpul traducerii, un proces celular esențial pentru construirea proteinelor.
Eroarea în acest proces este cunoscută ca având legătură cu dezvoltarea cancerului. O echipă de cercetători de la St. Jude Children’s Research Hospital a identificat modul în care un factor implicat în decodarea mRNA poate fi modificat, evidențiind posibilele origini ale cancerului și noi ținte pentru rezistența la tratamentele legate de KRAS. Rezultatele acestei cercetări au fost publicate recent în revista Nature Cell Biology.
Ribozomul, mașina moleculară care sintetizează proteine, citește codonii (grupuri de trei nucleotide) în timpul procesului de elongare a traducerii. Factorul de elongare a traducerii eEF1A influențează viteza și acuratețea decodării mRNA. Era cunoscut faptul că, în anumite tumori, enzima METTL13 modifică eEF1A la lisina 55 (eEF1AK55me2), ceea ce duce la creșterea sintezei proteice și la promovarea creșterii tumorale. Modul în care eEF1AK55me2 afectează elongarea traducerii și contribuie la creșterea tumorilor nu era clar.
„Am lucrat colaborativ cu coautori pentru a crea linii celulare care nu conțin METTL13 pentru a exprima recombinat eEF1 cu și fără metilarea mediată de METTL13”, a declarat Scott Blanchard, PhD, de la Departamentul de Biologie Structurală al St. Jude.
„Am folosit puterea experimentelor de imagistică a moleculelor unice pentru a demonstra că eEF1AK55me2 afectează decodarea mRNA într-un mod care a justificat observațiile colaboratorilor noștri în termeni cantitativi, cinetici și structurali”, a adăugat Blanchard.
Studiul a construit pe rezultatele unei cercetări anterioare publicate de echipa St. Jude în Nature în 2023, în care au utilizat microscopie crio-electronică pentru a determina structura atomică a ribozomilor umani legați de eEF1A și au comparat decodarea mRNA în traducerea umană și bacteriană. Această cercetare a oferit o bază pentru a examina efectul axei eEF1AK55me2-METTL13 asupra traducerii.
Prin profilarea proteomică și imagistica moleculelor unice, echipa a descoperit că această axă promovează traducerea eficientă a unui subset de codoni, care sunt îmbogățiți în oncogene, cum ar fi KRAS. Deoarece KRAS este un factor oncogenic prezent în multe tipuri de tumori, înțelegerea modului în care este exprimat și cum dezvoltă rezistență la tratamentele standard reprezintă un interes major pentru domeniul oncologiei. Echipa a examinat, de asemenea, perturbarea METTL13 ca o țintă potențială pentru a depăși rezistența la tratamentele legate de KRAS și a observat creșterea oprită a tumorilor rezistente la inhibitori KRAS în modele animale.
Această descoperire are implicații pentru dezvoltarea unor strategii de tratament viitoare, în care METTL13 ar putea fi utilizat ca țintă pentru a inhiba producția de KRAS în tumori. În modelele preclinice sănătoase, s-a constatat că eliminarea METTL13 nu cauzează efecte toxice, un aspect pozitiv semnificativ pentru utilizarea clinică potențială.
„Cercetarea echipei noastre demonstrează că acest metiltransferază stimulează traducerea KRAS și a altor proteine care promovează proliferarea. Reducerea producției de KRAS, un factor cunoscut în numeroase cancere, poate fi realizată prin reducerea METTL13 utilizând un medicament sau alt mecanism, astfel încât pacienții cu cancer provocat de KRAS să aibă o șansă mai bună de supraviețuire”, a afirmat Blanchard.
Echipa a descoperit că viteza de elongare variază, având un impact critic asupra producției de proteine.
„Există o înțelegere în creștere că sinteza proteinelor are loc la rate care nu sunt uniforme. În rezultatele noastre, am arătat că chiar și doi codoni înrudiți, care codifică același aminoacid, dar diferă în poziția nucleotidei a treia, pot prezenta viteze de decodare diferite într-un mod care depinde de metilarea eEF1A K55”, a explicat Blanchard. „Când METTL13 este prezent și eEF1A K55 este metilat, cei doi codoni înrudiți sunt decodați la rate foarte asemănătoare; când METTL13 este absent, codonii sunt decodați la rate diferite.”
Pentru a examina modul în care prezența METTL13 influențează alte aspecte ale dezvoltării cancerului, echipa a studiat efectul său asupra prognozei pacienților. Au comparat modelele preclinice în care perturbarea METTL13 a prevenit creșterea tumorilor cu datele privind rezultatele pacienților cu adenocarcinom pulmonar și adenocarcinom ductal pancreatic, tumori în care METTL13 este adesea amplificat. Au observat că o activitate crescută a metiltransferazei a fost corelată cu un prognostic slab.
„Am constatat că putem căuta activitatea acestei metiltransferaze în cancer, deoarece activitatea ridicată a METTL13 pare să coreleze cu cancerul agresiv și cu supraviețuirea scăzută”, a declarat Aaron Cruz-Navarrete, PhD, de la Departamentul de Biologie Structurală al St. Jude. „Rezultatele noastre arată că există potențialul de a folosi activitatea acestei metiltransferaze ca un instrument prognostic.”
