CA8, un regulator molecular, ar putea reprezenta o nouă țintă terapeutică pentru diabetul de tip 2
Menținerea unor niveluri sănătoase ale glucozei în sânge implică echilibrarea între glucoza produsă de ficat în timpul postului și insulina eliberată de celulele beta pancreatice după mese.
În cazul diabetului de tip 2, producția de glucoză devine excesivă, în timp ce secreția de insulină scade, ceea ce contribuie la hiperglicemie, sau niveluri ridicate de glucoză în sânge.
Semnalizarea intracelulară a calciului este esențială pentru ambele procese și ar putea reprezenta un link crucial între ele, însă încă nu a fost identificat un regulator molecular comun. Deși proteina anhidraza carbonică VIII (CA8) este cunoscută pentru legarea sa de IP3R1, un canal de eliberare a calciului din reticulul endoplasmatic, și pentru restrângerea semnalizării calciului în alte țesuturi, această proteină nu prezintă activitate enzimatică obișnuită. O echipă de cercetători de la Universitatea Kyoto a descoperit că proteina este îmbogățită în insulele pancreatice și hepatocite și s-a întrebat dacă CA8 ar putea juca un rol în controlul funcțiilor metabolice din ficat și pancreas.
Echipa a combinat teste metabolice ale șoarecilor Car8wdl, care nu au CA8 funcțional, cu experimente pe insulele pancreatice și hepatocitele izolate ale acestora. Au măsurat secreția de insulină, producția de glucoză, răspunsurile la calciu și expresia genelor, folosind apoi teste farmacologice și genetice pentru a evalua dacă efectele depind de IP3R1.
În experimentele ulterioare, cercetătorii au constatat că expunerea cronică la glucagon, hormonul care stimulează producția de glucoză, a crescut expresia CA8, ceea ce a dus la o stimulare suplimentară a glucagonului. Acest efect de desensibilizare la glucagon mediat de CA8 ar putea oferi o explicație mecanistică pentru terapia emergentă bazată pe glucagon pentru diabetul de tip 2. De asemenea, echipa a analizat șoareci obezi și diabetici, împreună cu date publice de secvențiere RNA a șoarecilor hrăniți cu diete bogate în grăsimi, și a descoperit o expresie intensificată a CA8 în insule, sugerând rolurile proteinei în patogeneza diabetului de tip 2.
Rezultatele echipei relevă CA8 ca o țintă terapeutică promițătoare. Deși șoarecii lipsiți de CA8 au arătat o creștere a secreției de glucoză în ficat și a insulinei induse de glucoză în pancreas, la șoarecii obezi și diabetici, expresia CA8 a evoluat în direcții opuse, crescând în insulele pancreasului și scăzând în hepatocitele ficatului, conform secreției afectate de insulină și a producției excesive de glucoză. Echipa a observat, de asemenea, că restabilirea expresiei CA8 în ficat a redus producția hepatică excesivă de glucoză și hiperglicemia în timpul postului.
„Am fost intrigat că un singur regulator intracelular ar putea acționa ca o „frână” comună în două organe, dar ar produce rezultate fiziologice foarte diferite”, afirmă Muhammad Fauzi. „Această dualitate specifică organelor ne oferă o nouă modalitate de a gândi despre natura multi-organică a diabetului de tip 2.”
Această cercetare sugerează că o boală multi-organică poate apărea din modificări specifice ale țesuturilor într-un mecanism molecular comun, orientându-se către strategii de tratament pentru diabetul de tip 2 care să considere pancreasul și ficatul ca un sistem coordonat de control al glucozei, mai degrabă decât să vizeze fiecare organ în mod izolat. Totuși, având în vedere că majoritatea fiziologiei a fost stabilită pe șoareci, sunt necesare studii suplimentare în țesuturi și celule umane înainte ca CA8 să poată fi considerată o țintă terapeutică.
„Descoperirile noastre ar putea ajuta la explicarea unei părți din complexitatea acestei boli”, afirmă Takaaki Murakami. „Sperăm să folosim această perspectivă multi-organică pentru a dezvolta tratamente care să acționeze corespunzător în fiecare țesut.”
