Ritmele circadiene afectate influențează imunitatea tumorală și răspândirea cancerului
Studiile epidemiologice corelează lumina nocturnă, munca în schimburi, jet lag-ul cronic și mutațiile genelor ce reglează ritmurile circadiene cu un risc crescut de cancer și o răspândire agresivă, în special în cazul cancerului de sân și colorectal.
Agenția Internațională pentru Cercetarea Cancerului (IARC) clasifică perturbarea ritmurilor circadiene ca un carcinogen de grup 2A. La nivel molecular, ceasul biologic funcționează printr-un ciclu de feedback de transcripție și traducere (TTFL) care implică proteine precum BMAL1, CLOCK, PER, CRY, REV-ERB și ROR. Totuși, modul în care aceste ritmuri remodelază microambientul tumoral (TME) la fiecare pas metastatic rămâne neclar.
În acest context, este nevoie de cercetări aprofundate asupra mecanismelor spațio-temporale prin care perturbarea ritmurilor circadiene remodelază TME și contribuie la metastază. Revizuirea a fost realizată de cercetătorii de la Shanghai Geriatric Medical Center, Zhongshan Hospital, Fudan University și Shuguang Hospital, aflat sub egida Universității de Medicină Tradițională Chineză din Shanghai.
Publicată în Cancer Biology & Medicine, revizuirea sintetizează recentele studii de secvențiere RNA la nivel unicelular, imagistica în timp real și studii mecanistice pentru a cartografia modul în care ceasurile circadiene reglează imunitatea, angiogeneza, remodelarea matricei extracelulare, invazie, circulație, extravazare, semnalizarea exozomilor și controlul ciclului celular în cadrul microambientului tumoral metastatic.
Revizuirea descrie controlul circadian specific stadiului. La marginea invazivă, genele ceasului influențează tranziția epitelială-mesenchimală (EMT), metaloproteinazele matricei (MMPs) și celulele stem canceroase (CSCs); BMAL1 poate suprima migrarea în unele tumori, dar poate promova metastaza în altele prin upreglarea MMP9, în timp ce PER2 restrânge transcripția legată de EMT.
În timpul invaziei, perturbarea ritmurilor circadiene modifică stările macrophagelor și rețelele de citokine, inclusiv factorul de creștere transformant-beta (TGF-β) și interleukina-6 (IL-6), ajutând celulele tumorale să pătrundă în vasele de sânge. În circulație, numărul celulelor tumorale circulante (CTC) și activitatea plachetară variază pe parcursul a 24 de ore, iar moleculele de adeziune endotelială, cum ar fi ICAM-1 și VCAM-1, arată o expresie ritmică care reglează extravazarea.
Revizuirea subliniază, de asemenea, angiogeneza controlată de ceas prin factorul de creștere endotelial vascular (VEGF), evaziunea imunității prin celulele supresoare derivate din mieloid (MDSCs) și celulele T natural killer (NK), secreția de exozomi prin RAB27A și punctele de control ale ciclului celular implicând WEE1, ciclina B1 și p21. Suprimarea imunității reglate de ceas implică, de asemenea, celulele T reglatoare și fibroblastele asociate cancerului (CAFs), în timp ce agenții agonisti REV-ERB și compușii țintiți CRY1 au arătat promisiuni timpurii în studiile preclinice.
Un mesaj central este dependența de context: aceeași componentă a ceasului poate promova sau suprima metastaza, în funcție de tipul tumorii, stadiu și moment. Autorii propun că cartografierea acestor ritmuri ar putea revela când sunt cele mai vulnerabile nișele metastatice.
Ei afirmă că domeniul evoluează dincolo de simpla enumerare a asocierilor dintre ceas și cancer, întrebându-se când și unde devin permise nișele metastatice. De asemenea, subliniază că, deoarece componentele de bază ale ceasului pot restrânge sau accelera răspândirea în funcție de tipul tumorii, stadiu și momentul zilei, studiile viitoare trebuie să combine secvențierea RNA la nivel unicelular în serii temporale, proteomica circadiană și imagistica în timp real.
Un astfel de demers ar putea identifica feronțele de tratament înguste și ar putea ajuta la explicarea motivului pentru care anumiți pacienți răspund diferit la imunoterapie sau chimioterapie, în funcție de momentul administrării tratamentului. Autorii au adăugat că standardizarea momentului în studiile clinice va fi esențială pentru a traduce aceste cunoștințe.
Dacă vor fi confirmate la pacienți, aceste descoperiri ar putea susține cronoterapia, care implică sincronizarea chimioterapiei, radioterapiei sau imunoterapiei cu perioadele în care tumorile și microambientul lor sunt cele mai vulnerabile. Medicamentele care modifică ceasul, inclusiv compușii țintiți BMAL1 și agonștii REV-ERB, sunt posibilități în stadiu incipient, dar siguranța și specificitatea acestora necesită teste riguroase. Revizuirea solicită, de asemenea, raportarea standardizată a timpului Zeitgeber (ZT), a ciclurilor lumină-întuneric, a sexului, vârstei și statisticilor conștiente de timp în cercetarea cancerului circadian.
În practică, studiile clinice ar putea necesita înregistrarea timpului de colectare a probelor, a fazei de livrare a tratamentului și a cronotipului pacientului. Aceste măsuri ar putea transforma biologia circadiană dintr-un factor de risc descriptiv într-un instrument practic pentru oncologia de precizie și prevenirea metastazelor. Pentru pacienți, aceasta ar putea însemna programe mai inteligente, nu doar medicamente noi.
