Semaglutid reduce evenimentele cardiovasculare majore, dar explicațiile rămân incomplete
O analiză detaliată a studiului SELECT a examinat în ce măsură reducerea evenimentelor cardiovasculare majore poate fi atribuită modificărilor în greutate, inflamație, glicemie și alți factori de risc cardiovascular.
Un recent studiu publicat în European Heart Journal a investigat care dintre factorii de risc cardiovascular măsurați ar putea ajuta la explicarea efectelor cardioprotectoare ale semaglutidei. Studiul a inclus o analiză de mediere predefinită a studiului SELECT, care a evaluat 17.604 adulți cu suprapondere sau obezitate și cu boli cardiovasculare stabilite (CVD) fără diabet. Obiectivul principal a fost estimarea în ce măsură beneficiile medicamentului pot fi explicate prin îmbunătățiri în factorii de risc tradiționali.
Studiul SELECT a arătat anterior că semaglutida săptămânală (doza țintă de 2,4 miligrame [mg]) a redus semnificativ evenimentele cardiovasculare adverse majore (MACE) cu 20% comparativ cu placebo. În modelul multivariat, factorii de risc convenționali, cum ar fi greutatea corporală, tensiunea arterială, colesterolul și glicemia, au produs o estimare comună a medierii de 31,4%. Aceasta înseamnă că aproximativ 68,6% din efectul tratamentului nu a fost explicat de măsurile incluse, deși incertitudinea statistică a fost prea mare pentru a considera această proporție ca fiind precisă.
Studiul nu a stabilit care alte mecanisme au contat pentru efectul rămas, dar rezultatele sugerează că alte căi neidentificate ar putea contribui la protecția cardiovasculară oferită de semaglutidă. Posibilele explicații includ efecte vasculare și antiinflamatorii, pe care autorii le descriu ca fiind speculative.
Boli cardiovasculare (CVD) rămân o cauză majoră de mortalitate la nivel global. Obezitatea, definită în general la adulți ca un indice de masă corporală (IMC) ≥ 30 kg/m2, este asociată cu un risc crescut cardiovascular, inclusiv boli aterosclerotice și accident vascular cerebral. Greutatea corporală excesivă este un contributor modificabil important la riscul cardiovascular.
Dezvoltarea și introducerea agonistilor receptorilor de peptide-1 asemănătoare glucagonului (GLP-1 RAs) au extins opțiunile farmaceutice pentru gestionarea greutății, aceste medicamente generând pierderi semnificative în greutate în studiile clinice. GLP-1 RAs au demonstrat deja o eficacitate clinică substanțială în ajutarea persoanelor cu suprapondere sau obezitate să obțină reduceri de greutate susținute pe durata tratamentului, în timp ce studiile privind rezultatul cardiovascular au raportat și beneficii dincolo de pierderea în greutate.
De exemplu, studiul SELECT a demonstrat că semaglutida administrată subcutanat o dată pe săptămână a redus incidența MACE (definită ca „moarte cardiovasculară, infarct miocardic non-fatal sau accident vascular cerebral non-fatal”) de la 8,0% (placebo) la 6,5% cu semaglutidă. Rezultatele inițiale ale studiului SELECT nu au stabilit în ce măsură acest beneficiu cardiovascular ar putea fi explicat prin pierderea în greutate sau modificările altor factori de risc măsurați, sau dacă au contribuit căi suplimentare.
Studiul actual a avut ca scop abordarea acestei lacune de cunoaștere și informarea intervențiilor cardiovasculare viitoare prin aplicarea modelării de mediere contrafactuale, o metodă statistică care estimează cât din efectul unui tratament este explicat de schimbările în factori specifici măsurați, asupra setului de date al cohortelor SELECT. Cohorta de studiu a inclus 17.604 participanți cu vârsta de 45 de ani sau mai mari, cu un IMC ≥ 27 kg/m2 și CVD preexistent validat clinic. Participanții cu diabet au fost excluși din analize, iar participanții incluși au fost urmăriți timp de o medie de 39,8 luni.
Analiza studiului a evaluat 12 mediatori candidați, fiind utilizate măsurători repetate pe o perioadă de cel puțin 24 de luni, iar medierea a fost estimată la 36 de luni. Măsurile incluse au fost greutatea corporală, circumferința taliei, proteina C-reactivă de înaltă sensibilitate (hsCRP), hemoglobina glicozilată (HbA1c), tensiunea arterială (SBP/DBP), fracțiile lipidice (HDL, LDL, trigliceride), rata de filtrare glomerulară estimată (eGFR) și raportul albumină-creatinină în urină (UACR).
Analizele statistice ale studiului s-au concentrat în principal pe analizele de mediere, cuantificate utilizând metoda de regresie repetată contrafactuală Vansteelandt pentru a evalua medierea individuală și multivariată, alături de modelele de riscuri proporționale Cox dependente de timp. Rezultatele studiului au arătat că asignarea la semaglutidă (doza țintă săptămânală de 2,4 mg) a fost asociată cu îmbunătățiri semnificative în toate cele 12 măsuri candidate.
Modelele contrafactuale individuale au produs cea mai mare estimare de mediere pentru schimbarea circumferinței taliei (64,0%), urmată de hsCRP (42,1%), HbA1c (29,0%) și greutatea corporală (19,5%). Totuși, incertitudinea statistică substanțială a limitat încrederea în dimensiunea acestor efecte. Trigliceridele (18,6%), UACR (14,6%), SBP (14,3%) și colesterolul LDL (10,9%) au generat de asemenea estimări de mediere. În modelul contrafactual multivariat, măsurile selectate au produs o estimare comună de mediere de 31,4%. Aceasta a lăsat aproximativ 68,6% din efectul tratamentului neexplicat în estimarea punctului, deși incertitudinea în jurul analizei a împiedicat o diviziune precisă între beneficiul explicat și cel neexplicat.
În cele din urmă, analizele de sensibilitate au ridicat posibilitatea ca estimările care implicau greutatea corporală și circumferința taliei să fi fost afectate de pierderea involuntară în greutate legată de boli comorbide sau fragilitate, în special la participanții care au primit placebo. Autorii au menționat de asemenea că mai multe estimări de mediere au fost imprecise.
Studiul de față reprezintă prima analiză de mediere a unui studiu de rezultate cardiovasculare pentru un agonist al receptorilor GLP-1 în rândul persoanelor cu CVD stabilit, dar fără diabet la început. Analiza nu a putut stabili cu certitudine că modificările în greutatea corporală, circumferința taliei sau alți factori de risc cardiovascular măsurați au explicat complet reducerea MACE de către semaglutidă. Aceste rezultate lasă deschisă posibilitatea ca căi biologice suplimentare ne măsurate să contribuie la protecția cardiovasculară a semaglutidei. Mecanismele potențiale discutate de autori includ efecte asupra inflamației, biologia plăcii aterosclerotice, steatohepatita, grăsimea epicardică și proteinele circulante, dar aceste explicații rămân speculative.
Studiul a fost limitat de incertitudinea în estimările de mediere, presupunerile privind confuzia ne măsurată în analizele de mediere, lipsa datelor mediatorilor, precum și frecvența măsurătorilor.
