Studii recente identifică două modele moleculare opuse în autism
Studiul a adus în atenție întrebarea dacă diversele modificări genetice asociate cu autismul afectează creierul în moduri complet diferite sau dacă acestea se reunesc în mecanisme biologice comune.
O echipă de cercetare condusă de KIM Eunjoon, de la Centrul pentru Disfuncții Sinaptice ale Creierului din cadrul Institutului pentru Științe Fundamentale (IBS), a identificat două modele opuse de activitate genică cerebrală în șoareci care au diferite mutații asociate riscului de autism. Prin analiza a peste 1.000 de transcriptome cerebrale de șoareci, cercetătorii au descoperit că modelele genetice distincte pot fi grupate pe baza schimbărilor moleculare comune, oferind un nou cadru pentru investigarea mecanismelor legate de autism și a răspunsurilor la medicamente experimentale.
Cele două grupuri au arătat modificări opuse în genele implicate în comunicarea dintre celulele nervoase și reglementarea activității genice. De asemenea, răspunsurile lor moleculare la fluoxetină și litiu au fost diferite, sugerând că aceste modele ar putea ajuta cercetătorii să compare efectele medicamentelor între diferitele modele de șoareci.
Studiile anterioare referitoare la genele asociate riscului de autism au scos la iveală numeroase modificări în dezvoltarea și funcționarea creierului. Totuși, multe experimente s-au concentrat pe mutații individuale sau seturi restrânse de modele de șoareci, ceea ce a îngreunat determinarea schimbărilor biologice comune între diferitele cauze genetice.
Pentru a aborda această provocare, cercetătorii au analizat datele de secvențiere RNA din cortexul prefrontal al 17 linii de șoareci modificați genetic. Mutațiile au afectat genele implicate în comunicarea sinaptică, reglementarea expresiei genice și semnalizarea celulară. Au fost incluși atât șoareci masculi, cât și femele, împreună cu grupuri expuse la fluoxetină sau litiu în timpul dezvoltării postnatale timpurii.
Analiza a relevat două grupuri moleculare largi. În Grupul 1, genele implicate în comunicarea sinaptică au arătat, în general, o expresie redusă, în timp ce genele asociate cu reglementarea cromatinei și procesarea RNA au prezentat o expresie crescută. Grupul 2 a afișat un model opus.
Distingerea a apărut în urma mai multor analize complementare ale expresiei genice, splicing-ului RNA și rețelelor de gene care tind să fie active împreună. Acest lucru sugerează că cele două grupuri reflectă modele recurente de schimbare moleculară, mai degrabă decât un rezultat al unei singure metode analitice.
„Descoperirile genetice au dezvăluit o diversitate extraordinară în autism, dar diversitatea în sine nu explică biologia”, a declarat coautorul studiului, BAE Mihyun. „Studiul nostru sugerează că multe mutații genetice diferite convegează într-un număr limitat de stări moleculare ale creierului, oferind un cadru pentru înțelegerea autismului la nivelul biologiei comune, mai degrabă decât al genelor individuale.”
Cercetătorii au constatat că gruparea nu a fost determinată doar de mutația genetică. În șapte din cele 17 linii de șoareci, masculii și femelele cu aceeași mutație au fost clasificate în grupuri moleculare diferite.
Modelele au variat și în funcție de dezvoltare. Atunci când echipa a examinat patru linii reprezentative de șoareci la o etapă de dezvoltare ulterioară, unele au păstrat atribuțiile lor inițiale, în timp ce altele au schimbat grupul. Distincția dintre cele două grupuri a fost mult mai puțin pronunțată în hipocamp decât în cortexul prefrontal.
Aceste descoperiri indică faptul că efectele moleculare ale unei mutații asociate cu autismul pot depinde de sex, stadiul de dezvoltare și regiunea creierului. Prin urmare, grupurile reprezintă modele de activitate genică cerebrală dependente de context, mai degrabă decât categorii fixe atribuite genelor individuale.
Pentru a investiga baza celulară a acestor modele, cercetătorii au analizat și expresia genică în aproximativ un milion de nuclee de celule din 205 șoareci. Cele două grupuri au arătat diferențe în cadrul mai multor populații de celule cerebrale. Grupul 1 a prezentat schimbări mai ample în proporțiile relative ale anumitor populații neuronale și gliale, în timp ce ambele grupuri au arătat modele distincte de activitate genică în cadrul mai multor tipuri de celule.
Rezultatele sugerează că modelele moleculare opuse apar din schimbări coordonate între diferite tipuri de celule cerebrale, mai degrabă decât dintr-o singură populație neuronală.
Echipa a examinat apoi cum au răspuns cele două grupuri moleculare la fluoxetină și litiu. Ambele medicamente au fost investigate anterior în modele selectate de șoareci pentru efectele lor asupra comportamentului legat de autism, dar niciunul nu este un tratament stabilit pentru caracteristicile fundamentale ale autismului.
În Grupul 1, medicamentele au mutat anumite seturi de gene mai consistent către modelele de expresie observate la șoareci de control. Grupul 2 a arătat răspunsuri mai variabile, iar efectele au diferit în funcție de setul de gene și tipul de celulă examinat.
Medicamentele nu au inversat diferențele observate în proporțiile relative ale populațiilor de celule cerebrale. Efectele lor s-au concentrat în schimb pe anumite programe de expresie genică, inclusiv cele din anumite populații neuronale selectate.
Aceste rezultate sugerează că gruparea moleculară ar putea ajuta cercetătorii să investigheze de ce diferitele modele de șoareci răspund diferit la medicamentele experimentale. Totuși, schimbările în expresia genică nu se traduc neapărat în îmbunătățiri comportamentale, iar studiul nu a stabilit eficacitatea clinică a niciunui medicament.
Pentru a verifica relevanța mai largă a descoperirilor, cercetătorii au examinat trei linii suplimentare de șoareci și datele transcriptomice din cortexul prefrontal colectate anterior de la 40 de indivizi autiști și 17 controale neurotipice. Liniile suplimentare de șoareci au putut fi provizoriu atribuite celor două grupuri moleculare. În datele umane, cercetătorii au identificat de asemenea două subgrupuri cu modele opuse de activitate genică sinaptică.
Totuși, modelele umane nu au fost identice cu cele găsite în șoareci. Schimbările implicând căile legate de imunitate au fost mai pronunțate în mostrele umane, în timp ce unele alte diferențe moleculare au fost mai puțin evidente. De asemenea, datele disponibile pentru oameni nu au permis cercetătorilor să coreleze apartenența la subgrupuri cu mutații specifice asociate riscului de autism.
Cercetătorii subliniază că aceste descoperiri sunt preliminare. Studiul nu stabilește două tipuri clinice de autism și nu oferă o modalitate de a prezice simptomele, nevoile de suport sau răspunsul la medicamente pentru un individ.
„În loc să ne întrebăm care genă este mutată, ne-am întrebat dacă diferite mutații produc modele moleculare comune în creier”, a afirmat Kim. „Această perspectivă a dezvăluit un nivel surpr
