Terapia experimentală cu mARN oferă protecție hepatică în caz de supradoză de acetaminofen
Atunci când un pacient ajunge la spital cu o supradoză de acetaminofen, timpul devine esențial. Singurul antidot aprobat de FDA pentru leziunile hepatice cauzate de supradoză, N‑acetilcisteină, trebuie administrat în câteva ore pentru a fi eficient.
Un nou studiu publicat în PNAS de cercetători de la Universitatea din Pittsburgh a explorat o abordare inovatoare utilizând un model animal, care ar putea oferi mai mult timp pacienților. O echipă de cercetători a identificat o cale de protecție hepatică neobservată anterior și a valorificat-o printr-o terapie experimentală cu mARN, care a redus leziunile hepatice la șoareci, chiar și atunci când a fost administrată la un moment mult mai târziu decât antidotul disponibil în prezent.
Acetaminofenul, cunoscut și sub numele de Tylenol, este unul dintre cele mai utilizate medicamente pentru gestionarea durerii și a febrei. Deși este sigur atunci când este utilizat conform indicațiilor, devine periculos în cazul utilizării necorespunzătoare, cum ar fi atunci când oamenii iau accidental mai multe medicamente fără prescripție care conțin acest ingredient.
Supradoza de acetaminofen este o cauză frecventă a vizitelor la urgență pentru insuficiență hepatică, reprezentând o problemă clinică serioasă.
Cercetătorii s-au concentrat pe SRXN1, o proteină cunoscută pentru capacitatea sa de a ajuta celulele să inverseze daunele oxidative, având în vedere că supradoza de acetaminofen afectează ficatul printr-un stres oxidativ intens. Deși SRXN1 a fost studiat în alte afecțiuni, rolul său în leziunile hepatice induse de acetaminofen nu fusese explorat anterior.
Analizând probele de ficat de la pacienți care au decedat din cauza supradozei de acetaminofen, cercetătorii au observat că nivelurile de SRXN1 au crescut în timpul procesului de leziune. Pentru a determina dacă proteina era doar asociată cu daunele hepatice sau activă în protecția acestora, cercetătorii au creat genetic două tulpini de șoareci: una lipsită de SRXN1 și alta cu un nivel crescut de SRXN1. Șoarecii fără această proteină au suferit leziuni hepatice semnificativ mai severe, în timp ce cei cu SRXN1 crescut au fost protejați.
Utilizând tehnici avansate de cartografiere a proteinelor, echipa a descoperit că SRXN1 protejează o altă proteină, numită USP7, care, la rândul ei, stabilizează HO-1, o moleculă cunoscută pentru proprietățile sale antioxidante. Această cale SRXN1-USP7-HO-1 constituie un mecanism de protecție nou identificat care ajută celulele hepatice să supraviețuiască stresului oxidativ indus de acetaminofen.
Pentru a valorifica acest mecanism și a avansa tratamentul supradozei de acetaminofen, cercetătorii au utilizat nanoparticule lipidice, aceeași tehnologie de livrare care a făcut posibil vaccinarea cu mARN împotriva COVID-19, pentru a ambala mARN-ul SRXN1 și l-au administrat în modele animale de supradoză de acetaminofen.
În aceste experimente, tratamentul s-a dovedit eficient chiar și atunci când a fost administrat șoarecilor la șase ore după supradoză. Comparativ, antidotul disponibil în prezent oferă protecție completă dacă este administrat la o oră după supradoză la șoareci, protecție parțială la două ore și nu oferă nicio protecție dincolo de acest interval.
Xie subliniază că, deși cercetarea se află în stadiile preclinice și aplicarea la oameni este încă departe, descoperirile reprezintă un prim pas într-o direcție promițătoare. „Ceea ce mă entuziasmează cu adevărat este potențialul terapeutic. Din câte știu, acesta este primul studiu care arată că putem extinde dramatic fereastra terapeutică prin livrarea de nanoparticule lipidice ale mARN-ului care codifică o proteină protectoare”, a spus el.
„Am învățat din vaccinurile COVID că mARN-ul poate acționa foarte rapid, iar exact acest lucru avem nevoie pentru un eveniment acut precum supradoza.”
