Terapia ARN abordează cauza genetică a insuficienței cardiace în Olanda
Utilizând țesut cardiac derivat din pacienți și modele bazate pe celule stem, o echipă de cercetători a demonstrat că abordarea cauzei genetice a bolii îmbunătățește anomaliile celulare și identifică căile biologice implicate.
PLN R14del este o variantă patogenică moștenită, originară din provincia Friesland, Olanda, care a apărut cu câteva secole în urmă. Aceasta este mai frecventă în nordul Olandei și, deși rară în populația generală, reprezintă una dintre cele mai comune cauze genetice ale cardiomiopatiei moștenite în Olanda și este responsabilă pentru aproximativ 10-15% din pacienții olandezi cu cardiomiopatie dilatativă sau aritmogenică. Datorită acestui efect fondator, multe familii olandeze poartă aceeași defect genetic, iar Olanda are una dintre cele mai mari populații de purtători de PLN R14del din lume.
Tratamentul actual pentru cardiomiopatia PLN se concentrează în principal pe gestionarea simptomelor insuficienței cardiace și prevenirea complicațiilor, fără a aborda cauza genetică de bază a bolii. În cadrul cercetării sale de doctorat la UMCG, Dr. Frits Deiman a investigat posibilitatea ca terapia ARN să ofere o abordare mai țintită. Terapia ARN poate reduce selectiv producția proteinelor care cauzează boala. În cazul cardiomiopatiei PLN, proteina PLN mutantă formează agregate în interiorul celulelor musculare cardiace, contribuind la dezvoltarea bolii. Prin urmare, reducerea nivelurilor de PLN ar putea ajuta la abordarea procesului bolii la sursă.
Pentru a verifica eficiența acestei metode, au fost utilizate celule cardiace derivate din celule stem pluripotente induse, care purtau varianta patogenică PLN. După tratamentul cu ARN, s-a observat o reducere a agregării proteinei PLN și o îmbunătățire a mai multor anomalii asociate bolii, sugerând că abordarea defectului molecular de bază ar putea ajuta la restabilirea funcției celulelor cardiace.
Cercetătorii au dorit să înțeleagă și modul în care terapia funcționează. Folosind tehnica de fosforoproteomică, care măsoară modificările în fosforilarea proteinelor, au analizat modificările din căile biologice implicate în reglarea calciului și funcția celulelor cardiace. Analizele lor au relevat modificări specifice bolii în aceste căi, iar multe dintre anomalii au fost inversate după terapia ARN. Aceste descoperiri sugerează că terapia ARN reduce agregarea proteinei PLN și ar putea ajuta la restabilirea proceselor celulare esențiale afectate în cardiomiopatia PLN.
Este important de menționat că terapia ARN țintită împotriva PLN a avansat recent spre teste clinice timpurii la pacienții cu cardiomiopatie PLN. Acesta reprezintă unul dintre primele studii clinice care utilizează terapia ARN pentru a viza direct cauza genetică a unei cardiomiopatii moștenite și subliniază rolul de lider al cercetării cardiovasculare olandeze în avansarea medicinei de precizie pentru bolile cardiace genetice. Prin evidențierea modului în care terapia ARN afectează procesele bolii în interiorul celulelor musculare cardiace, aceste rezultate oferă informații importante despre mecanismele biologice care stau la baza răspunsului la tratament.
Acest lucru a fost recunoscut la nivel internațional la congresul anual Heart Failure 2026 al Asociației de Insuficiență Cardiacă a Societății Europene de Cardiologie, unde Frits Deiman a primit premiul Young Investigator Award pentru prezentarea acestor descoperiri.
