Un medicament pe bază de vitamina D ar putea sprijini lupta împotriva cancerului pancreatic
Un studiu clinic de mică amploare, condus de cercetători de la Dana-Farber Cancer Institute, a testat o strategie de tratament care a început cu descoperiri de laborator la Salk Institute.
Scopul este activarea receptorului de vitamina D, ceea ce ar putea modifica mediul protector din jurul tumorilor pancreatice. Această schimbare ar putea face cancerul, cunoscut pentru dificultatea sa de tratament, mai vulnerabil la terapiile existente.
Studiul, publicat în Nature Cancer, a inclus pacienți cu cancer pancreatic metastatic, anterior netratat. Participanții au primit chimioterapie standard, fie singură, fie în combinație cu paricalcitol, un analog al vitaminei D deja aprobat de FDA pentru alte utilizări medicale.
Indiferent dacă paricalcitol a fost administrat pe cale orală sau intravenos, cercetătorii au constatat că acesta putea fi combinat în siguranță cu chimioterapia. De asemenea, medicamentul a redus activarea fibroblastilor în microambientul tumorii, oferind dovezi în sprijinul constatărilor anterioare din studiile de laborator de la Salk.
Deși studiul nu a fost conceput pentru a determina dacă tratamentul îmbunătățește rezultatele cancerului pancreatic, cercetătorii au observat semnale încurajatoare. Pacienții care au primit paricalcitol împreună cu chimioterapia au avut mai multe răspunsuri la tratament și au fost mai predispuși să rămână liberi de progresia bolii după un an. Cei ale căror tumori aveau niveluri ridicate ale receptorului de vitamina D și care au primit paricalcitol au avut, de asemenea, cea mai lungă supraviețuire globală.
„Acest studiu adoptă o abordare nouă pentru a depăși rezistența terapeutică în cancerul pancreatic”, afirmă Ronald Evans. „Prin utilizarea analogilor vitaminei D pentru a activa sistemul natural al organismului de a diminua răspunsurile fibroase și inflamatorii, putem permite altor terapii să își facă treaba.”
Cercetările anterioare realizate de Evans și colegii săi au arătat că receptorul de vitamina D ajută la reglarea fibroblastilor în ficat și pancreas în modele preclinice. Fibroblastii sunt celule de țesut conjunctiv care pot contribui la structura protectoare densă din jurul tumorilor pancreatice și altor tipuri de cancer.
Studiile respective au descoperit niveluri ridicate ale receptorului de vitamina D în grupuri rare de fibroblasti care trăiesc în țesuturi. Receptorul a părut să joace, de asemenea, un rol important în menținerea sănătății și stabilității țesuturilor normale.
Cercetătorii de la Salk au demonstrat, de asemenea, că formele sintetice de vitamina D, inclusiv paricalcitol, pot bloca fibroza hepatică și pancreatita în modele experimentale. Acești compuși sunt proiectați să reziste procesului natural care de obicei descompune vitamina D.
Cancerul pancreatic este cunoscut pentru producerea unui răspuns fibros extrem de puternic, astfel că echipa lui Evans a investigat dacă analogii vitaminei D ar putea schimba mediul din jurul tumorilor pancreatice. Rezultatele i-au surprins. În modelele de cancer pancreatic, analogii vitaminei D au reușit să inverseze activarea fibroblastilor asociați cancerului. Această schimbare a fost însoțită de răspunsuri mai puternice la chimioterapie.
Acest lucru a contribuit la stabilirea unei perspective diferite asupra tratamentului cancerului pancreatic. În loc să se concentreze doar pe distrugerea celulelor canceroase, cercetătorii ar putea încerca să reprogrameze țesutul din jur care susține și protejează tumora.
Pe baza descoperirilor de la Salk, Brian Wolpin și Kimberly Perez de la Dana-Farber Cancer Institute au colaborat cu echipa lui Evans pentru a conduce un studiu clinic randomizat concentrat în principal pe siguranță. Studiul a inclus 36 de persoane cu cancer pancreatic metastatic, anterior netratat. Participanții au primit chimioterapie standard (gemcitabină plus nab-paclitaxel) împreună cu un placebo, paricalcitol intravenos sau paricalcitol oral.
Paricalcitol este deja aprobat de FDA pentru a preveni și trata hiperparatiroidismul secundar la persoanele cu boală renală cronică. Scopul principal al studiului a fost de a determina dacă adăugarea paricalcitolului la chimioterapie este sigură. În general, combinația a fost administrată în siguranță. Totuși, cinci din cei 12 pacienți care au primit paricalcitol pe cale orală au dezvoltat niveluri ridicate de calciu în sânge. Cercetătorii au reușit să gestioneze acest efect secundar prin reducerea standard a dozelor.
Un alt obiectiv major a fost de a determina dacă paricalcitol a produs efecte măsurabile în interiorul tumorilor. Cercetătorii au colectat biopsii atunci când pacienții au intrat în studiu și din nou după patru până la șase săptămâni de tratament. Aceștia au folosit tehnici avansate de imunofluorescență multiplex și transcriptomică spațială pentru a examina schimbările în celulele canceroase și alte celule din mediul tumorii.
Paricalcitol a redus activarea fibroblastilor din interiorul tumorilor (dar nu și numărul total al acestora). De asemenea, a crescut infiltrarea celulelor T, celule imune care sunt de obicei împiedicate să pătrundă în tumorile pancreatice. Aceste rezultate susțin ideea că paricalcitol poate remodela microambientul tumoral, făcând condițiile din jurul cancerului mai puțin protective.
Studiul nu a fost conceput pentru a compara eficiența tratamentelor sau pentru a determina dacă paricalcitolul prelungește supraviețuirea. Cu toate acestea, cercetătorii au observat diferențe notabile între grupuri. Dintre cei 24 de pacienți care au primit paricalcitol, 10 au avut un răspuns parțial la tratament, ceea ce reprezintă 42%. Doar unul din cei 12 pacienți care au primit placebo a avut un răspuns parțial, echivalând cu 9%.
Cinci pacienți din grupurile care au primit paricalcitol au rămas, de asemenea, liberi de progresia bolii la un an. Niciunul dintre pacienții din grupul placebo nu a reușit acest lucru. Cercetătorii au găsit un alt indiciu potențial important atunci când au examinat nivelurile receptorului de vitamina D din interiorul tumorilor. Aceste niveluri au variat considerabil între pacienți și păreau să fie asociate cu rezultatele tratamentului.
Pacienții cu niveluri ridicate ale receptorului de vitamina D care au primit paricalcitol au răspuns mai bine la chimioterapie și au avut cea mai lungă supraviețuire globală după tratament.
Cancerul pancreatic rămâne unul dintre cele mai dificile tipuri de cancer de tratat cu succes. Chimioterapia poate încetini boala la unii pacienți, dar rezultatele rămân slabe, iar mediul din jurul tumorii se consideră că joacă un rol important în rezistența la tratament. Tumorile pancreatice sunt adesea învăluite în țesut conjunctiv dens, bogat în fibroblasti. Acest țesut poate forma o barieră fizică care îngreunează accesul medicamentelor la celulele tumorale. De asemenea, poate crea un mediu imun supresor care limitează capacitatea sistemului imunitar de a ataca cancerul.
Modificând acest mediu protector, mai degrabă decât vizând doar celulele canceroase în sine, analogii vitaminei D ar putea oferi o modalitate de a face alte terapii mai eficiente.
Cercetătorii
