Un prodrug fără metal promite să reducă metastazele cancerului în studii preclinice
Un prodrug bazat pe monoxid de carbon, care nu conține metale, ar putea ajuta la prevenirea răspândirii unor forme letale de cancer, conform cercetărilor de la Weill Cornell Medicine.
Un studiu recent, publicat în Advanced Science, propune o nouă strategie care ar putea reduce recidivele cancerului pancreatic și ale cancerului mamar triplu negativ la pacienții care răspund inițial la tratament.
Chiar și după intervenții chirurgicale și chimioterapie, celulele canceroase microscopice supraviețuiesc adesea și formează noi tumori în organe îndepărtate. Cercetătorii au căutat de mult timp tratamente care să blocheze în siguranță acest proces.
„Dezvoltăm o abordare unică pentru a bloca metastaza, folosind un prodrug fără metal, destinat să elibereze niveluri controlate de monoxid de carbon în organism”, a declarat Dr. Nancy Du. „Deși monoxidul de carbon este cunoscut ca un gaz toxic la doze mari, corpurile noastre produc în mod natural cantități mici din acesta.”
În 2022, echipa Dr. Du a raportat că monoxidul de carbon administrat în doze mici a încetinit progresia metastatică în modele preclinice de cancer. Provocarea a fost găsirea unei metode sigure și practice de livrare a monoxidului de carbon ca terapie. Monoxidul de carbon inhalat este greu de controlat și ridică probleme de siguranță. Alte încercări au folosit molecule experimentale de eliberare a monoxidului de carbon care conțin metale precum ruteniu, mangan sau fier, dar acestea lasă în urmă subproduse toxice cu metale.
Pentru a depăși aceste limitări, cercetătorii au creat un prodrug fără metal – un compus inactiv care se transformă în forma sa activă în corp – care eliberează monoxid de carbon după administrarea intravenoasă. Dr. Binghe Wang a condus sinteza acestor molecule.
Prodrugul numit CO-116 a fost testat cu dozare controlată în mai multe modele de șoarece de cancer pancreatic și cancer mamar triplu negativ. Tratamentul cu CO-116 a redus semnificativ creșterea tumorilor metastatice în ficat și plămâni, fără semne de toxicitate, pierdere în greutate sau schimbări comportamentale.
Interesant este că cercetătorii au descoperit că administrarea unor doze mai mici, mai frecvent, a fost mai eficientă decât administrarea aceleași cantități totale într-o singură doză săptămânală mai mare. „Stabilirea momentului și frecvenței de administrare a prodrugului este mai importantă decât doza totală, ceea ce ar putea ajuta la ghidarea dezvoltării clinice viitoare”, a afirmat Dr. Tiantian Zhang.
Dincolo de demonstrarea activității anti-metastatice, echipa a identificat un mecanism biologic care pare să conducă efectele CO-116 asupra metastazei. CO-116 a redus nivelurile de HRG1, o proteină care ajută celulele canceroase să importe heme, o moleculă care conține fier, esențială pentru multe funcții celulare. Prin scăderea nivelurilor de HRG1, prodrugul a perturbat o cale de semnalizare care promovează migrarea celulelor canceroase și creșterea metastatică.
Cercetătorii au manipulat genetic celulele canceroase pentru a investiga această conexiune. Creșterea nivelurilor de HRG1 a făcut celulele canceroase mai agresive și a redus răspunsul lor la tratamentul bazat pe monoxid de carbon. Pe de altă parte, reducerea expresiei HRG1 a încetinit semnificativ creșterea metastatică în modelele de cancer pancreatic și mamar. Aceste constatări sugerează că HRG1 ar putea fi o țintă terapeutică promițătoare și un biomarker potențial pentru identificarea pacienților care ar beneficia cel mai mult de un prodrug pe bază de monoxid de carbon.
Deși este nevoie de multă muncă înainte ca terapia să fie testată pe pacienți, CO-116 sau compuși similari ar putea fi dezvoltați ca terapii adjuvante – tratamente administrate după intervenții chirurgicale sau chimioterapie pentru a reduce riscul recidivei cancerului. Studii viitoare vor trebui să evalueze siguranța pe termen lung, să determine programele optime de dozare și să stabilească dacă efectele anti-metastatice persistă după oprirea tratamentului.
„Constatările oferă primele dovezi că un prodrug de monoxid de carbon, fără inhalare și fără metal, poate suprima metastaza în mai multe modele de cancer”, a declarat Dr. Du. „Studiul deschide o nouă direcție pentru dezvoltarea de tratamente vizând una dintre cele mai mari provocări ale cancerului, prevenirea răspândirii acestuia.”
