Un tratament inovator cu anticorpi blochează răspunsul imun pentru a preveni daunele cauzate de Alzheimer
În prezent, nu există un tratament capabil să oprească moartea celulelor cerebrale în cazul bolilor neurodegenerative cunoscute sub numele de tauopatii, inclusiv boala Alzheimer, în care se acumulează aglomerări răsucite ale unei proteine denumite tau în creier.
Celulele din apropierea acestor aglomerări încep să moară după acumularea tau, dar dovezile crescânde sugerează că o mare parte din daune nu provine direct de la proteină. În schimb, răspunsul sistemului imunitar la tau este de vină pentru pagubele care, în cele din urmă, îi fură oamenilor memoria și independența.
Acum, cercetătorii de la Washington University School of Medicine din St. Louis au descoperit o modalitate potențială de a bloca o parte din acest răspuns imun și de a preveni daunele rezultate. Studiind șoareci cu acumulări de tau asemănătoare cu cele din Alzheimer, echipa a demonstrat că injectarea animalelor cu un anticorp împotriva unei proteine cunoscute sub numele de CXCR3 pe parcursul mai multor luni a blocat calea folosită de celulele imune cunoscute sub numele de celule T pentru a pătrunde în creier, reducând numărul acestora în creier cu aproximativ 50%.
Șoarecii tratați au păstrat aproximativ 40% mai mult țesut în centrele de memorie ale creierului și au obținut rezultate mai bune la un test de memorie comparativ cu șoarecii netratați, chiar dacă nivelurile de tau din creierul lor nu s-au schimbat.
Rezultatele apar pe 28 septembrie în revista Neuron.
„În tauopatii, inclusiv boala Alzheimer, nu există un tratament care să reducă efectiv neurodegenerarea. Dacă putem demonstra că reducem cu adevărat moartea celulelor cerebrale, cu siguranță merită să urmărim această cale pentru a preveni cele mai devastatoare consecințe ale acestor boli”, a declarat David M. Holtzman.
Cele două medicamente existente pentru Alzheimer disponibile pe piață – lecanemab și donanemab – vizează o proteină numită amiloid, care formează plăci între celulele cerebrale în stadiile incipiente ale bolii, perturbând comunicarea celulară, declanșând formarea tangles-urilor tau în interiorul neuronilor și, în cele din urmă, ducând la moarte celulară.
Aceste medicamente anti-amiloid pot încetini declinul unei persoane, dar nu au demonstrat că împiedică moartea celulelor cerebrale și nu funcționează împotriva tauopatiilor primare – boli caracterizate prin acumularea tau în care amiloidul nu apare niciodată. Alzheimer este o tauopatie secundară în care se acumulează atât proteine amiloid, cât și tau.
Cercetările anterioare conduse de laboratorul lui Holtzman au sugerat că viza celulele T ar putea fi o rută alternativă pentru tratarea tauopatiilor, inclusiv Alzheimer. Într-o lucrare publicată în 2023 în Nature, laboratorul lui Holtzman a arătat că, în șoarecii cu acumulări de tau, celulele T pătrund în creier, în special în zonele unde tau este cel mai abundent, provocând neurodegenerare.
Într-o lucrare conexă publicată luna aceasta în Nature Neuroscience, echipa a demonstrat că aceste celule T primesc instrucțiuni de la nodurile limfatice din afara creierului.
Modul în care celulele T au pătruns în creier, odată activate, a rămas, totuși, necunoscut. Aceste celule sunt cunoscute pentru că navighează urmând trasee chimice numite chimiokine, iar echipa lui Holtzman a descoperit anterior că o chimiokină – numită CXCL10 – era crescută în modelul de șoarece cu tau pe care îl utilizau. Alte grupuri au arătat că CXCL10 era crescută în Alzheimer. Celulele T activate poartă o proteină pe suprafața lor, CXCR3, care urmează acest traseu particular.
În noua cercetare, cercetători, inclusiv co-senior author Jason Ulrich și primul autor Joshua T. Emmerson, au examinat creierele șoarecilor cu acumulare de tau așa cum se întâmplă în boala Alzheimer. Au descoperit că, în cazul șoarecilor care nu aveau chimiokina CXCL10 sau proteina receptorului CXCR3 pe celulele T care se leagă de CXCL10, celulele T nu au pătruns în creier, chiar și atunci când cercetătorii au provocat intenționat inflamația pentru a declanșa un răspuns imun.
Echipa a injectat apoi șoareci tineri care aveau acumulare de tau în creier, dar care nu fuseseră afectați grav de pierderea celulelor cerebrale, cu un anticorp care bloca CXCR3, administrând tratamentul la fiecare cinci zile timp de trei luni și jumătate. Comparativ cu șoarecii netratați, animalele tratate aveau aproximativ jumătate din numărul de celule T în creier la sfârșitul tratamentului. De asemenea, acestea au păstrat mai mult țesut cerebral și au avut mai puține dovezi de daune neuronale. Totuși, tangles-urile tau au apărut la fel în animalele tratate și netratate.
Testările efectuate de echipa lui Holtzman au arătat că anticorpul a călătorit până la limita creierului fiecărui animal, dar nu în țesutul cerebral – o descoperire importantă care indică faptul că neurodegenerarea poate fi tratată fără a fi necesar ca o terapie să pătrundă în creierul propriu-zis.
Deși este nevoie de mai multe cercetări înainte ca abordarea să poată fi testată pe oameni, Holtzman a menționat că medicamentele existente care vizează celulele T – cum ar fi unele terapii utilizate pentru scleroza multiplă și alte tulburări autoimune, în care sistemul imunitar atacă propriile celule sănătoase ale organismului – ar putea fi evaluate ca terapii pentru Alzheimer, deschizând o nouă direcție terapeutică pentru boală.
„Tauopatiile nu sunt considerate tulburări autoimune, așa că nu au fost tratate în același mod, dar acest studiu arată pentru prima dată într-un model animal că aceste boli răspund la o terapie specifică cu celule T”, a declarat Holtzman. „Pentru această abordare terapeutică, dacă este sigură, nu ar fi necesar să proiectezi medicamentul pentru a pătrunde în creier – ceea ce este un mare avantaj, deoarece majoritatea moleculelor nu trec bine bariera hematoencefalică – și nu trebuie să elimini tau pentru a obține acest efect terapeutic.”
