Un tRNA singular influențează identitatea cancerului de prostată și rezistența la tratament
Cercetătorii de la Fred Hutch Cancer Center au descoperit un regulator molecular anterior trecut cu vederea, care ajută la determinarea sensibilității tumorilor de prostată la tratament sau la evoluția lor într-o formă mai agresivă și rezistentă la medicamente.
Rezultatele, publicate pe 7 octombrie în revista Nature, arată pentru prima dată că un singur transfer RNA, sau tRNA, poate controla identitatea celulelor de cancer de prostată și influența răspunsul lor la terapie.
Această descoperire deschide un nou domeniu în biologia cancerului, anterior nerecunoscut. Deși tRNA-urile au fost considerate a avea un rol secundar în menținerea celulelor și în boli, studiul nostru demonstrează că tRNA-urile pot modela activ identitatea celulelor canceroase.”
Cancerul de prostată, o cauză principală a cancerului la bărbați, poate suferi modificări în caracteristicile celulare de-a lungul timpului. Inițial, cancerul de prostată depinde de activitatea receptorului androgen, o proteină care stimulează creșterea tumorilor și este principalul țintă al terapiilor standard. Totuși, multe tumori trec la o stare independentă de receptorul androgen. Odată ce devin independente de receptor, tumorile de prostată devin mai agresive și mai puțin receptive la tratament.
Primul autor al lucrării publicate în Nature, Yeon Soo Kim, a dorit să înțeleagă factorii moleculare care stau la baza modului în care cancerul de prostată își schimbă identitatea și devine rezistent la tratament. Kim a primit un premiu K99/R00 Pathway to Independence de la National Cancer Institute pentru a susține studiile.
„Știam deja că mutațiile genetice sau expresia genetică dependentă de factorii de transcripție se modifică pe parcursul progresiei cancerului și pot duce la dezvoltarea rezistenței la tratament”, a explicat Kim. „Dar am dorit să aflăm mai multe despre cum este implicată traducerea mRNA – cunoscută și sub numele de sinteză proteică – atunci când boala devine mai agresivă.”
Kim a examinat un pas din traducerea mRNA: atunci când tRNA preia informațiile biologice din mRNA pentru a livra aminoacizi care se combină pentru a construi proteine.
Folosind linii celulare de cancer de prostată, modele pe șoareci și mostre de tumori de la pacienți, Kim și coautorii au observat un model constant: un tRNA specific, numit tRNA1Arg(UCU), era prezent în cantitate mare în celulele de cancer de prostată dependente de receptorul androgen, dar diminua în tumorile rezistente la tratament, cu o dependență mai redusă de receptorul androgen.
Apoi, Kim a efectuat experimente suplimentare și a descoperit că tumorile rezistente la tratament, atunci când au fost expuse tRNA-ului specific, au putut reveni la o stare sensibilă la tratamentele care vizează receptorul androgen.
„Am descoperit că putem schimba starea celulară de la dependentă de receptorul androgen la independentă de receptorul androgen cu un singur tRNA”, a spus Kim. „Acest lucru este important deoarece schimbările în identitatea celulară sunt un motiv major pentru care cancerele de prostată devin rezistente la tratament. Am constatat că acest tRNA poate influența dacă celulele rămân într-o stare sensibilă la medicamente sau trec într-una mai agresivă.”
Rezultatele ar putea fi aplicate și altor boli.
„În acest studiu am folosit cancerul de prostată ca arhetip pentru a studia schimbările de stare dependente de tRNA, dar credem că este doar începutul”, a spus Kim, care își propune să continue astfel de studii când va înființa propriul laborator. „Putem aplica această abordare la orice tip de modele de boli sau alte tipuri de cancere care suferă schimbări de identitate după tratament, cum ar fi cancerul pulmonar și cancerul de sân.”
Kim și Hsieh explorează, de asemenea, cum ar putea fi folosit tRNA ca biomarker sau țintă terapeutică pentru cancerul de prostată agresiv, ceea ce ar putea ajuta la ghidarea unor tratamente mai precise sau a unor noi terapii pentru pacienți.
Hsieh deține catedra Larry și Virginia Gordon pentru cercetarea cancerului de prostată și vezică urinară la Fred Hutch. De asemenea, este profesor în Divizia de Hematologie și Oncologie la Universitatea din Washington, Școala de Medicină.
Co-autorul corespunzător Tao Pan este la Universitatea din Chicago. Studiul a fost finanțat prin multiple granturi de la National Institutes of Health, inclusiv Pacific Northwest Prostate Cancer SPORE, și de la Departamentul Apărării al Statelor Unite. Finanțarea suplimentară a provenit din Prostate Cancer Foundation și American Cancer Society.
