Testul de urină noninvaziv îmbunătățește previziunile rezultatelor tratamentului cancerului de vezică
Cancerul de vezică apare din mucoasa vezicii urinare, organul care stochează urina, și este unul dintre cele mai frecvente tipuri de cancer din Statele Unite.
Cei mai mulți pacienți sunt diagnosticați într-o etapă timpurie, denumită cancer de vezică non-muscular invaziv (NMIBC), în care tumorile sunt confinate la straturile interioare ale vezicii. Cu toate că diagnosticarea timpurie este realizată, boala recidivează frecvent.
Pentru cei peste 60.000 de pacienți diagnosticați anual cu NMIBC, calea de tratament este atât de rutină, cât și incertă, deoarece cancerul de vezică are o rată mare de recidivă. După o intervenție chirurgicală numită rezecție transuretrală a tumorii vezicale, pacienții cu caracteristici de risc ridicat sunt sfătuiți să primească șase instilări săptămânale de bacillus Calmette-Guérin (BCG), o imunoterapie de decenii, în vezică, pentru a reduce riscul de recidivă. Unii pacienți pot fi vindecați prin intervenție chirurgicală singură, în timp ce alții vor recidiva, în ciuda adăugării BCG. Până acum, medicii nu au avut o metodă fiabilă pentru a face distincția.
Consecințele sunt considerabile. BCG poate provoca efecte secundare semnificative, iar în prezent există o penurie globală recurentă de aprovizionare. Pentru pacienții care sunt predestinați să recidiveze, așteptarea ca tumorile să revină vizibil poate însemna timp și oportunitate pierdută.
Un nou studiu publicat în Cell de către o echipă de cercetători de la Departamentele de Urologie și Oncologie Radioterapeutică de la Stanford, în colaborare strânsă cu colegii de la Stanford Cancer Institute, oferă o abordare nouă puternică: utilizarea unui test de urină noninvaziv pentru a determina, la nivel molecular, cine beneficiază de terapie suplimentară – și cine nu. Rezultatele sugerează că medicii ar putea personaliza în curând deciziile de tratament, crește terapia devreme pentru pacienții cu cel mai mare risc și economisi altora intervenții inutile. Cercetarea a fost sprijinită în principal de fonduri din partea National Cancer Institute.
Biopsiile lichide sunt teste extrem de sensibile care detectează fragmente de ADN tumoral în fluide corporale și au un potențial puternic de a transforma monitorizarea cancerului. În cancerul de vezică, ADN-ul tumoral poate fi măsurat în urină, oferind o fereastră noninvazivă pentru a determina dacă boala persistă după tratament. Însă echipa de la Stanford a descoperit o complicație biologică importantă: chiar și persoanele sănătoase pot purta mutații asociate cancerului în mucoasa vezicală, iar acestea devin mai frecvente odată cu vârsta. Cercetătorii au numit acest fenomen „cistopoeză clonală”. Deoarece aceste celule noncanceroase pot elibera ADN alterat în urină, teste foarte sensibile pot confunda acest ADN cu cancerul. Pentru a rezolva această problemă, echipa a creat o metodă statistică care filtrează aceste mutații de fond, permițând testului să detecteze mai precis adevăratele semne ale cancerului rezidual.
„Testul nostru poate detecta boala reziduală minimă noninvaziv după tratamentul cancerului de vezică, ținând cont de mutațiile prezente în uroteliul normal care au complicat studiile anterioare,” a spus Joseph Liao. „Pentru prima dată, am reușit să distingem pacienții care sunt probabil vindecați prin BCG de cei vindecați prin intervenție chirurgicală.”
Aplicat unui grup prospectiv de pacienți care au suferit intervenție chirurgicală urmată de BCG, testul de urină rafinat s-a dovedit a fi extrem de predictiv. Pacienții cu ADN tumoral detectabil după finalizarea BCG aveau un risc aproape cert de recidivă. Cei al căror ADN tumoral a dispărut au avut rezultate excelente.
În multe cazuri, testul de urină a identificat riscul de recidivă chiar și atunci când examenele de cistoscopie de rutină păreau normale – sugerând că ar putea detecta recidiva mai devreme decât supravegherea standard actuală.
A fost identificată o clară separare în trei tipuri distincte de răspuns la tratament. Analizând probele de urină înainte de intervenție chirurgicală, după intervenție chirurgicală și după imunoterapie, cercetătorii au identificat trei modele moleculare clare de răspuns: 1) răspunsuri la intervenția chirurgicală: pacienți ale căror ADN tumoral a dispărut după intervenție chirurgicală; 2) răspunsuri la BCG: pacienți cu ADN tumoral rezidual după intervenție chirurgicală, care a scăzut în urma imunoterapiei; și 3) nonrăspunsuri: pacienți ale căror ADN tumoral a persistat sau a crescut după BCG.
Corectarea efectului de câmp a fost esențială pentru această distincție. „Prin corectarea efectului de câmp, un confundător cunoscut în detectarea cancerului de vezică bazată pe mutații, am îmbunătățit specificitatea biopsiilor lichide de ADN tumoral din urină,” a spus William Shi. „Aceasta ne-a permis să distincționăm molecular contribuțiile relative ale intervenției chirurgicale și BCG la controlul bolii.”
„Capacitatea de a distinge între răspunsurile la cele două tratamente ne-a permis să studiem care proprietăți moleculare fac tumorile mai susceptibile să beneficieze de fiecare terapie,” a spus Max Diehn. Această analiză a relevat că biologia care determină răspunsul la intervenția chirurgicală este diferită de cea care determină răspunsul la imunoterapie. Tumorile rezistente la intervenție chirurgicală au prezentat activitate genică asociată cu creșterea celulară și invazie. În contrast, tumorile care au răspuns la BCG au avut o încărcătură de mutații mai mare și o activitate imună preexistentă – apărând esențial mai „vizibile” pentru sistemul imunitar.
Autorii au ipotezat că incapacitatea studiilor anterioare de a distinge între vindecările chirurgicale și răspunsurile la imunoterapie a afectat abilitatea lor de a identifica biomarkeri fiabili pentru răspunsul la BCG.
Relevanța acestor descoperiri este profundă. În prezent, aproape toți pacienții cu risc intermediar și ridicat primesc BCG după intervenție chirurgicală, deoarece clinicianții nu pot identifica fiabil cine mai are boală microscopică. Acest studiu sugerează că un test de urină, informat de efectul de câmp, ar putea: 1) scuti pacienții care sunt molecular vindecați după intervenție chirurgicală de imunoterapia inutilă; 2) acorda prioritate BCG pentru cei mai susceptibili să beneficieze – aspect crucial în perioadele de penurie globală; 3) escalada tratamentul devreme pentru pacienții cu cel mai mare risc, înainte ca tumorile vizibile să revină; 4) ghida înrolarea în studii clinice pentru terapii noi; și 5) reduce anxietatea și procedurile invazive cauzate de rezultatele fals pozitive.
„Aceste tipuri de biomarkeri predictivi sunt critice,” a spus Eila Skinner. „Avem tratamente noi care sunt costisitoare și implică riscuri de efecte secundare. Ne-ar plăcea să personalizăm terapia pentru a ne asigura că fiecare pacient primește cel mai bun tratament pentru cancerul său individual.”
