Cercetătorii au comparat 51 de studii despre longevitate pentru a identifica biomarkerii de îmbătrânire cei mai fiabili
O analiză extinsă a studiilor privind longevitatea umană a relevat motivele pentru care anumite ceasuri epigenetice detectează schimbările biologice cu mult mai multă consistență decât altele.
O cercetare recentă publicată în revista Nature Medicine a investigat modul în care biomarkerii de îmbătrânire epigenetică răspund la intervențiile menite să promoveze longevitatea sau sănătatea. Ceasurile antrenate să prezică mortalitatea sau ritmul îmbătrânirii au demonstrat cea mai mare reacție în cadrul intervențiilor. Biomarkerii DNAm au arătat reacții puternice la intervențiile legate de stilul de viață și cele farmacologice, iar starea de sănătate a populației a influențat de asemenea sensibilitatea biomarkerilor.
Aceste descoperiri ar putea ghida alegerea intervențiilor și a biomarkerilor DNAm pentru studii viitoare, având potențialul de a reduce durata și dimensiunea eșantionului studiilor, ajutând cercetătorii să selecteze populații de studiu adecvate. O mai bună înțelegere a reacțiilor biomarkerilor la intervențiile pentru longevitate ar putea, de asemenea, să ajute la identificarea markerilor DNAm care ar putea fi utilizați ca puncte finale surrogate în cercetările legate de îmbătrânire.
Utilizând biomarkerii de îmbătrânire, cercetătorii ar putea evalua efectele intervențiilor pentru longevitate mai rapid, fără a necesita studii care să dureze perioade lungi, care pot dura uneori decenii. Cu toate acestea, cercetătorii trebuie să evalueze modul în care biomarkerii de îmbătrânire, inclusiv ceasurile epigenetice, răspund la aceste intervenții înainte de a-i folosi ca puncte finale surrogate în studiile clinice.
Markerii surrogate care utilizează măsurători pe termen scurt pentru a prezice rezultate pe termen lung ar putea accelera testarea și traducerea clinică a intervențiilor. Totuși, majoritatea studiilor anterioare au explorat asociațiile între biomarkeri și factori de risc, morbiditate și mortalitate, sau au folosit panouri de ceasuri inconsistente, ceea ce limitează comparațiile între studii.
În studiul actual, cercetătorii au evaluat modul în care biomarkerii de îmbătrânire epigenetică răspund la intervențiile pentru longevitate în rândul oamenilor, folosind baza de date TranslAGE, care include 51 de studii longitudinale de intervenție. Folosind această bază de date, au calculat 16 ceasuri epigenetice în cadrul studiilor incluse. De asemenea, au evaluat 94 de biomarkeri DNAm pentru a examina procesele biologice care stau la baza schimbărilor observate la nivelul ceasurilor epigenetice.
Baza de date TranslAGE a inclus date de la European Molecular Biology Laboratory (EMBL), Gene Expression Omnibus (GEO) și studiile clinice TruDiagnostic. Panoul de ceasuri epigenetice a inclus ceasuri de primă generație (Horvath și Hannum), ceasuri de a doua generație (PhenoAge, DunedinPoAm38 și GrimAgeV1) și versiunile lor actualizate. Cercetătorii au utilizat, de asemenea, ceasuri explicabile (generația X) dezvoltate în timpul testării, inclusiv OMICmAge, DNAmEMRAge și SystemsAge.
Din toate studiile incluse, echipa a curățat metadata, inclusiv tipul intervenției, populația eșantionului, comorbiditățile, vârsta și sexul, și a ajustat biomarkerii DNAm pentru vârsta cronologică. Pentru a permite comparații semnificative între diferitele studii și biomarkerii DNAm, au standardizat valorile ajustate ale fiecărui biomarker.
Intervențiile au fost clasificate în intervenții legate de stilul de viață, farmacologice, suplimente și proceduri medicale. Folosind teste t corelate, cercetătorii au comparat probele de sânge pre- și post-intervenție. În plus, au folosit modele de regresie liniară pentru a explora asociațiile între covariatele clinice și dimensiunile efectului DNAm.
Echipa a descoperit tipare de reacție între diferitele biomarkeri DNAm și intervențiile pentru longevitate. Ceasurile antrenate să prezică mortalitatea sau ritmul îmbătrânirii au demonstrat cele mai puternice reacții în cadrul intervențiilor. Dintre intervențiile testate, 19 au redus semnificativ măsurile de îmbătrânire DNAm, în timp ce cinci le-au crescut semnificativ. Cele mai multe dintre celelalte intervenții nu au arătat efecte semnificative.
Intervențiile legate de stilul de viață și cele farmacologice au generat cele mai puternice reacții din partea biomarkerilor DNAm. Aceste două grupuri de intervenții au redus semnificativ scorurile biomarkerilor de îmbătrânire DNAm, intervențiile farmacologice având efecte medii mai mari. Separat, starea de sănătate a populației a influențat considerabil reacția, cu mai mulți biomarkeri DNAm arătând scăderi mai mari în studiile care implicau persoane cu boli decât în populații sănătoase. În special, terapiile care vizează factorul de necroză tumorală (TNF) au modificat aproape toți biomarkerii DNAm de a doua generație într-o măsură similară printre persoanele care suferă de artrită sau boală inflamatorie intestinală (IBD). Agenții care vizează TNF ar putea, prin urmare, avea efecte considerabile asupra biomarkerilor de îmbătrânire epigenetică în rândul persoanelor cu afecțiuni inflamatorii.
De asemenea, metformina a fost printre intervențiile farmacologice care au produs schimbări semnificative în biomarkerii DNAm. Biomarkerii explicabili au indicat în special schimbări mari în scorurile sistemelor inflamatorii, cerebrale și metabolice. Mai pe larg, autorii sugerează că intervențiile farmacologice ar putea influența biomarkerii DNAm prin căi inflamatorii și metabolice implicând proteina kinază activată de AMP (AMPK), ținta mecanistică a rapamicinei (mTOR) sau TNF.
Două tipuri de dietă mediteraneană au redus biomarkerii de a doua generație în mod similar la indivizi sănătoși. Pe de altă parte, cinci studii senolitice au arătat schimbări divergente în mai mulți biomarkeri DNAm, sugerând că efectele intervențiilor senolitice asupra îmbătrânirii epigenetice pot să nu fie consistente.
Biomarkerii DNAm de generație 2+ fiabili, inclusiv GrimAgeV2, PCGrimAge, SystemsAge, DunedinPACE și PCPhenoAge, au arătat scăderi semnificative în cadrul mai multor intervenții. DunedinPACE a prezentat cea mai mare reacție generală la schimbările asociate intervenției, în timp ce PCGrimAge a oferit cele mai puternice dovezi statistice ale reacției. Durata studiului și caracteristicile populației eșantionului au fost factori importanți care au influențat reacția biomarkerilor DNAm la intervenții.
Ceasurile explicabile concepute folosind multiple subscoruri au oferit o specificitate și o înțelegere biologică mai mare a reacțiilor la intervenții decât ceasurile epigenetice cu scor unic. Proxy-ul epigenetic pentru trigliceride a fost semnificativ în șase din șapte intervenții dietetice, în timp ce proxy-ul pentru glucoză a fost semnificativ în patru din șapte, sugerând că aceștia ar putea fi utili pentru evaluarea efectelor intervențiilor dietetice.
Concluziile sugerează că
