Un nou agent terapeutic propus pentru a combate tuberculoza rezistentă la medicamente
O echipă de cercetare condusă de profesor asociat Noriyuki Kurita de la Universitatea de Tehnologie Toyohashi și profesor asociat Pornpan Pungpo de la Universitatea Ubon Ratchathani din Thailanda a propus un agent terapeutic inovator pentru tuberculoză, utilizând tehnici de simulare moleculară de înaltă precizie.
Medicamentul propus se așteaptă să se lege puternic de enzima metabolizatoare a medicamentelor, citocromul P450 (CYP), inhibând astfel metabolismul excesiv mediat de CYP și prevenind degradarea medicamentelor administrate simultan. De asemenea, având în vedere că acest agent vizează enzimele eliberate de bacteria tuberculozei și nu bacteria în sine, se reduce riscul de mutație bacteriană și dezvoltare a rezistenței, sugerând o eficacitate terapeutică susținută pe termen lung.
Infecția cu Mycobacterium tuberculosis rămâne una dintre cele mai periculoase boli infecțioase la nivel global, ceea ce determină dezvoltarea de noi agenți terapeutici. Rifampicina, unul dintre aceste medicamente, induce enzima CYP, ceea ce accelerează degradarea medicamentelor co-administrate și diminuează eficacitatea acestora. Prin urmare, există o necesitate critică de a dezvolta compuși care să inhibe metabolismul excesiv mediat de CYP.
Studiile anterioare au identificat grupul heme ca fiind locul activ al CYP și au demonstrat că legătura de coordonare dintre fierul central heme și inhibitori este esențială pentru inhibarea CYP. Simulările moleculare convenționale au întâmpinat dificultăți în a reproduce cu exactitate această legătură de coordonare. Ca răspuns, această cercetare a construit un nou câmp de forță molecular care încorporează legătura de coordonare și transferul de sarcină în jurul fierului heme, reușind astfel să reproducă structura observată experimental a unui complex CYP-inhibitor.
De asemenea, metoda fragmentului orbital molecular (FMO) a fost utilizată pentru a analiza caracteristicile de legare a structurii electronice între CYP și inhibitor, identificând astfel reziduurile de aminoacizi critice pentru legarea inhibitorului la CYP. În cadrul acestui studiu, în colaborare cu cercetători din Thailanda, au fost introduse diverse substituente în pozițiile indicate pentru a identifica sistematic compuși candidați cu afinitate de legare îmbunătățită pentru CYP și potențial inhibitor crescut. Au fost selectați unsprezece compuși noi care prezintă proprietăți favorabile ca medicamente și toxicitate scăzută ca și candidați.
Utilizând o metodă avansată de simulare moleculară și resurse de supercalculatoare, au fost analizate caracteristicile de legare ale CYP cu acești noi compuși. Rezultatele au demonstrat că două dintre noile substanțe prezintă o legare mai puternică la CYP decât inhibitorii existenți și se așteaptă să fie inhibitori eficienți ai CYP.
Studenții la master, Nagura și Chimura, care au fost autori principali ai celor două lucrări publicate, reflectează asupra experienței lor: „Proteina CYP vizată în această cercetare conține fier heme în locul său activ; prin urmare, simularea moleculară capabilă să descrie cu exactitate starea de legare din jurul fierului a fost esențială. Totuși, metodele de calcul convenționale nu au putut reproduce structura experimentală, iar noi am întâmpinat dificultăți semnificative în dezvoltarea unei metode care să țină cont de legăturile de coordonare și de distribuția sarcinii în jurul fierului. În plus, atunci când am analizat proprietățile de legare între diferiți compuși și CYP folosind noua metodă, am beneficiat enorm de pe urma sfaturilor profesorului și studenților din laboratorul nostru de cercetare comun din Thailanda, ceea ce ne-a permis să căutăm noi compuși mai eficient. Cred că petrecerea a două luni în laboratorul din Thailanda și implicarea în cercetarea colaborativă prin discuții directe a contribuit substanțial la succesul acestui proiect.”
Metoda novelă de simulare moleculară propusă în acest articol va fi aplicată la proteine enzimatice suplimentare pentru a identifica compuși noi care să inhibe eficient funcția acestora. Acești compuși vor fi sintetizați într-un laborator din Thailanda, iar efectele lor inhibitoare vor fi evaluate prin experimente pe celule. Pentru a accelera această cercetare colaborativă, profesorul asociat Kurita și studenții absolvenți ai laboratorului vor vizita laboratorul thailandez pentru a dezvolta un plan detaliat de implementare a cercetării. Cercetarea colaborativă și schimburile de studenți cu laboratorul din Thailanda au fost în curs de desfășurare timp de peste 10 ani. Aceste schimburi se așteaptă să continue, contribuind la dezvoltarea de noi terapii pentru tuberculoză.
