Cercetarea identifică un nou candidat terapeutic pentru cancerul pancreatic cu mutații KRAS
Un nou studiu a fost publicat în volumul 17 al revistei Oncotarget pe 3 iunie 2026, având titlul „Efectele anticancerigene ale PCAI-urilor în celulele de cancer pancreatic implică hiperactivarea căilor MAPK și PI3K/AKT”.
Studiul a fost condus de Kweku Ofosu-Asante și Nazarius S. Lamango, de la Colegiul de Farmacie și Științe Farmaceutice al Universității Florida A&M din Tallahassee, Florida.
Cancerul pancreatic ductal adenocarcinom este printre cele mai letale forme de cancer, în mare parte din cauza frecvenței ridicate a mutațiilor KRAS care stimulează creșterea tumorilor și rezistența la tratamente. Deși au fost dezvoltate recent terapii țintite pentru anumite mutații KRAS, mulți pacienți continuă să aibă opțiuni de tratament limitate, evidențiind necesitatea unor strategii mai cuprinzătoare capabile să vizeze multiple tipuri de cancer induse de KRAS.
În acest studiu, cercetătorii au investigat o clasă de compuși experimentali cunoscuți sub numele de inhibitori de amide cisteină poliiropenilată (PCAI-uri), care au fost inițial concepuți pentru a perturba semnalizarea anormală KRAS. Utilizând linii celulare de cancer pancreatic cu mutații KRAS, echipa a explorat cum acești compuși afectează supraviețuirea, migrarea, invazia celulelor canceroase și căile moleculare care reglează creșterea tumorilor.
Printre compușii testați, doi PCAI-uri au demonstrat o activitate anticancerigenă deosebit de puternică. Experimentele suplimentare s-au concentrat asupra unui compus principal, NSL-YHJ-2-27, care a redus semnificativ viabilitatea celulelor canceroase pancreatice și a inhibat puternic migrarea celulară. La o concentrație de doar 1 µM, compusul a blocat peste 90% din migrarea celulelor canceroase, sugerând un rol potențial în limitarea răspândirii metastatice.
Cercetătorii au descoperit că PCAI-urile au perturbat mai multe procese celulare de care celulele canceroase depind pentru supraviețuire. Tratamentul a redus nivelurile unor G-proteine monomerice cheie implicate în mișcare și invazie celulară, a modificat expresia genelor asociate cu progresia tumorii și a cauzat schimbări majore în citoscheletul de actină, conducând la rotunjirea celulelor și pierderea mobilității.
În mod neașteptat, compușii nu au suprimat aceste căi majore de semnalizare descendente KRAS. În schimb, ei au cauzat hiperactivarea pronunțată atât a căii MAPK, cât și a căii PI3K/AKT. Deși aceste căi sunt de obicei asociate cu creșterea tumorilor, activarea excesivă poate depăși homeostazia celulară și poate declanșa moartea celulară. Conform acestui mecanism, celulele tratate cu PCAI-uri au arătat o producție crescută de specii reactive de oxigen, activarea enzimelor caspaze, niveluri ridicate ale proteinei pro-apoptotice BAX și o apoptoză extinsă.
Echipa a efectuat, de asemenea, analize transcriptomice și a identificat schimbări substanțiale în expresia genelor după tratament. Mai multe gene cu funcții cunoscute de supresie tumorală au fost reglate pozitiv, în timp ce genele asociate cu progresia cancerului și metastaza au fost reduse.
Modelele de spheroizi tumorali în trei dimensiuni au oferit dovezi suplimentare ale activității anticancerigene. Tratamentul cu PCAI-uri a provocat disfuncții ale spheroizilor, a redus invazia în matricele înconjurătoare și a crescut proporția celulelor apoptotice, sugerând că compușii rămân eficienți în modele care seamănă mai mult cu tumorile reale.
„O clasă de astfel de agenți promițători sunt PCAI-urile, care au fost concepute pentru a viza G-proteinele oncogene într-un mod diferit de medicamentele care vizează KRASG12C.”
Conform autorilor, constatările sunt deosebit de semnificative deoarece PCAI-urile par capabile să vizeze celulele canceroase induse de multiple mutații KRAS, mai degrabă decât o singură formă mutantă. Această activitate mai largă ar putea ajuta potențial la depășirea unor limitări asociate cu terapiile țintite KRAS disponibile în prezent.
În ansamblu, studiul demonstrează că PCAI-urile exercită efecte anticancerigene semnificative în celulele de cancer pancreatic prin perturbarea rețelelor de semnalizare critice, inducerea stresului oxidativ și activarea apoptozei. Aceste descoperiri susțin o investigație suplimentară a PCAI-urilor ca potențiali candidați terapeutici pentru cancerul pancreatic și alte malignități induse de KRAS.
