Un comutator molecular, conceput de inteligența artificială, utilizează cafeina pentru a controla celulele modificate
Mulți dintre noi începem ziua cu o cană de cafea, însă cercetătorii de la Texas A&M Health văd în aceasta o nouă modalitate de a controla celulele inginerate în viitoarele medicamente.
O echipă de la Institutul de Biotehnologie și Tehnologie de la Texas A&M a dezvoltat un comutator molecular conceput cu ajutorul inteligenței artificiale, care folosește cafeina pentru a separa rapid proteinele inginerate din interiorul celulelor vii și a declanșa răspunsuri celulare la cerere. Platforma, denumită CODS, acronim pentru sistemul de disociere operat de cafeină, ar putea ajuta oamenii de știință să construiască terapii genice și celulare mai sigure și mai controlabile.
Studiul, publicat în Journal of the American Chemical Society, a fost condus de Yubin Zhou, MD, PhD, FAAAS, FAIMBE, FRSC, director al Centrului pentru Cercetare Translațională în Cancer la Institutul de Biotehnologie și Tehnologie și profesor la Colegiul de Medicină Naresh K. Vashisht de la Texas A&M, împreună cu Tianlu Wang, PhD, și colegii săi. Studenții absolvenți Brendan McKee și Tatsuki Nonomura au jucat roluri centrale în acest proiect, McKee fiind responsabil cu designul proteic ghidat de inteligența artificială și modelarea computațională, iar Nonomura conducând studii cheie de inginerie moleculară și validare în celule vii.
Inteligența artificială schimbă modul în care proiectăm biologia. În loc să ne bazăm doar pe părți proteice existente în natură, acum putem crea noi mini-proteine cu comportamente specifice. Aici, am folosit inteligența artificială pentru a transforma cafeina într-un declanșator precis pentru controlul celulelor inginerate.
Noua cercetare se bazează pe tehnologiile anterioare responsive la cafeină ale lui Zhou, însă se îndreaptă într-o direcție distinctă. Sistemele anterioare au demonstrat că cafeina poate ajuta la aducerea împreună a proteinelor inginerate. Cu toate acestea, CODS face opusul: folosește cafeina pentru a separa proteinele. Această diferență este importantă deoarece terapiile viitoare pot necesita modalități de a activa, opri sau reseta celulele atunci când este necesar.
Pentru a construi CODS, echipa a utilizat designul proteic ghidat de inteligența artificială pentru a crea un mic binder sintetic care recunoaște un modul proteic sensibil la cafeină. Binderul menține sistemul unit atunci când cafeina este absentă, iar când cafeina este adăugată, proteinele se separă.
Astfel, CODS acționează ca un clasp molecular. Fără cafeină, claspul rămâne închis. Cu cafeină, claspul se deschide.
„Multe instrumente moleculare codificate genetic acționează ca acceleratoare”, a spus Wang. „CODS ne oferă ceva mai aproape de o frână sau un buton de pauză.”
Procesul de design bazat pe inteligența artificială a necesitat o putere computațională considerabilă. Echipa a folosit algoritmi de proiectare a proteinelor și simulări moleculare pentru a identifica, evalua și rafina binderii sintetici înainte de a testa cei mai promițători candidați în celule vii. Această muncă a fost posibilă datorită serviciului de Calcul High Performance Research Computing de la Texas A&M, care a furnizat puterea de calcul necesară pentru desfășurarea la scară a fluxurilor de lucru avansate de design proteic bazate pe inteligența artificială.
„Calculul de înaltă performanță a fost esențial pentru acest proiect”, a spus Zhou. „Designul proteic bazat pe inteligența artificială este consumator de resurse computaționale. Serviciul HPRC de la Texas A&M ne-a ajutat să trecem de la o idee conceptuală la un comutator molecular funcțional mult mai repede.”
Sistemul rezultat a reacționat la concentrații foarte mici de cafeină, a funcționat în decurs de câteva minute și a putut fi inversat repetat prin adăugarea sau eliminarea cafeinei.
Cercetătorii au demonstrat CODS în trei moduri majore. În primul rând, l-au utilizat pentru a controla activitatea genică. Fără cafeină, un circuit genic inginerat a rămas activ. Când a fost adăugată cafeina, CODS a separat proteinele țintă necesare pentru menținerea activității genice, reducând semnificativ activitatea genică. Eliminarea cafeinei a permis sistemului să se recupereze.
În al doilea rând, echipa a folosit CODS pentru a controla moartea celulară programată. Prin reprogramarea unei proteine de moarte celulară cu comutatorul sensibil la cafeină, au creat un sistem în care cafeina putea declanșa moartea celulară inflamatorie, cunoscută sub numele de pyroptoză. Acest lucru ar putea ajuta cercetătorii să studieze inflamația și ar putea susține, într-o zi, proiectarea de celule terapeutice care pot fi eliminate atunci când este necesar.
În cele din urmă, cea mai relevantă demonstrație a implicat celulele CAR T – celule imune concepute pentru a recunoaște și ataca cancerul. Terapia cu celule CAR T a avut rezultate remarcabile în unele tipuri de cancer de sânge, dar poate provoca și efecte secundare grave atunci când celulele imune devin prea active. Un comutator de siguranță indus de cafeină ar putea oferi medicilor o modalitate de a reduce temporar activitatea celulelor CAR T fără a distruge permanent celulele terapeutice.
Folosind CODS, echipa de la Texas A&M a construit un sistem CAR împărțit care rămâne activ atunci când cafeina este absentă, dar devine pasiv atunci când cafeina este adăugată. În teste de laborator, cafeina a redus puternic activarea celulelor CAR T, sugerând că CODS ar putea deveni un comutator de siguranță practic pentru celulele imune inginerate.
Zhou a subliniat că cafeina însăși nu este un tratament pentru cancer. În schimb, cafeina servește ca un semnal sigur și familiar care poate comunica cu celulele special concepute. „Cafeaua nu va înlocui medicina”, a spus Zhou. „Dar cafeina ne poate ajuta să ne imaginăm medicamente care sunt mai controlabile, mai receptive și mai sigure pentru pacienți.”
Avansul general constă în utilizarea inteligenței artificiale pentru a proiecta noi proteine care se comportă în moduri pe care natura nu le oferă în mod obișnuit. Strategii similare ar putea fi utilizate, în cele din urmă, pentru a construi comutatoare controlate de alte molecule familiare, medicamente disponibile fără prescripție sau medicamente aprobate clinic.
Până când CODS poate avansa spre utilizarea clinică, sistemul va necesita teste suplimentare în celule terapeutice, modele animale și condiții relevante pentru boli. Cu toate acestea, studiul reprezintă un pas important către medicina programabilă, oferind un cadru pentru proiectarea terapiilor care pot fi ajustate după livrare. „Terapiile puternice necesită control puternic”, a spus Zhou. „Prin combinarea proteinelor proiectate cu inteligența artificială, calculului de înaltă performanță și moleculelor mici familiare, construim un nou limbaj pentru a comunica cu celulele inginerate.”
