Dieta țintită reîntregește neuroblastomul agresiv la șoareci
Un nou comentariu evidențiază dovezi preclinice conform cărora blocarea anumitor aminoacizi, împreună cu un medicament care inhibă poliaminele, ar putea forța celulele agresive de neuroblastom să se maturizeze în loc să se multiplice.
Un articol recent publicat în New England Journal of Medicine subliniază modul în care manipulările dietetice țintite ar putea reprograma biologia tumorii.
Interesul pentru posibilitatea ca dieta să îmbunătățească rezultatele tratamentului cancerului a crescut semnificativ în rândul cercetătorilor, medicilor și pacienților. Studiile mecanistice arată că unele manipulări dietetice pot influența metabolismul tumorii și microambientul tumoral, potențial augmentând răspunsurile la terapiile convenționale, cum ar fi radiațiile și chimioterapia. Totuși, translația în practica clinică rămâne limitată de un decalaj de cunoștințe.
Majoritatea studiilor de intervenție dietetică au fost pe termen scurt și de mică amploare, axându-se pe rezultate nespecifice, în loc de obiective specifice cancerului. Prin urmare, este esențial să se treacă dincolo de recomandările dietetice către teste riguroase ale factorilor dietetici specifici în studii pe termen lung, cu un număr suficient de participanți, pentru a stabili linii directoare nutriționale pentru îngrijirea cancerului. Cu toate acestea, investigațiile preclinice bine concepute rămân valoroase pentru identificarea și rafinarea întrebărilor pentru studiile clinice.
Un studiu recent discutat în acest comentariu, realizat pe un model de șoarece cu neuroblastom determinat de MYCN, a arătat că manipulările dietetice precise pot reprograma caracteristicile biologice ale cancerului. Restricția dietetică a unor aminoacizi specifici, combinată cu inhibarea farmacologică a metabolismului poliaminelor, a fost eficientă în acest model preclinic printr-un mecanism nou: celulele canceroase reprogramate au încetat proliferarea și s-au diferențiat în celule mai mature.
Neuroblastomul determinat de MYCN este printre cele mai letale tipuri de cancer la copii și, asemenea altor tipuri de cancer, depinde în mare măsură de poliamine, esențiale pentru proliferarea și creșterea celulară. Eflornithine este un medicament care inhibă sinteza poliaminelor prin legarea de ornithine decarboxylase (ODC). Deși a arătat promisiune clinică și a primit pre-aprobat pentru reducerea riscului de recidivă a neuroblastomului, eflornithine are o eficiență limitată ca monoterapie.
Prin urmare, eflornithine a fost combinat cu o dietă lipsită de aminoacizii prolină și arginină, care pot fi metabolizați în ornithină, un precursor al poliaminelor. Studiul a constatat că tumorile de neuroblastom aveau niveluri neobișnuit de ridicate de prolină, dar depindeau în continuare de ornithina și arginina circulante pentru sinteza poliaminelor. Deși prolină poate fi convertită în ornithină, neuroblastomele determinate de MYCN au o activitate scăzută a enzimei responsabile pentru această conversie.
Astfel, restricția dietetică a privat tumorile de ornithină, în timp ce eflornithine a inhibat conversia ornithinei în poliamine. În mod notabil, epuizarea poliaminelor a afectat în mod neașteptat hipuzinarea factorului de inițiere a traducerii eucariote 5A (eIF5A), pentru care poliamina spermidină este un precursor esențial. Cercetătorii au testat dacă efectul terapeutic a fost datorat unei scăderi a eIF5A hipuzinat.
Epuizarea poliaminelor a dus la stagnarea ribozomilor în funcție de identitatea codonului, în special la codonii cu adenină în a treia poziție. Prin urmare, cu epuizarea poliaminelor, ribozomii au întâmpinat dificultăți în a traduce proteinele ciclului celular, care sunt bogate în codoni ce se termină cu adenină, continuând însă să traducă proteinele de diferențiere, care au o densitate scăzută a acestor codoni. Această selectivitate a dus la un proteom pro-diferențiere, determinând celulele de neuroblastom să iasă din ciclul celular și să se diferențieze în celule mai mature.
Este important de menționat că ablația genetică a hipuzinării nu a reprodus aceste efecte, indicând că epuizarea poliaminelor, mai degrabă decât hipuzinarea, a condus la această reprogramare. Aceste descoperiri au implicații importante; în primul rând, ca o dovadă de concept, studiul a arătat că intervențiile metabolice pot induce diferențierea în cancerele pediatrice. În al doilea rând, faptul că programele celulare au evoluat preferințe distincte pentru utilizarea codonilor sugerează un mecanism de reglare care leagă metabolismul de soarta celulară.
Mai mult, aceste principii ar putea fi aplicabile dincolo de neuroblastom. Faptul că stresul metabolic poate altera traducerea pe baza compoziției codonului ar putea crea noi oportunități terapeutice în diverse tipuri de cancer. În general, prin demonstrând că restricția dietetică a unor aminoacizi specifici poate sinergiza cu medicamentele pentru a declanșa diferențierea cancerului, studiul a oferit o foaie de parcurs pentru studiile clinice. Totuși, dacă această abordare ar putea beneficia copiii cu neuroblastom necesită investigații suplimentare.
