Un important factor genetic de risc pentru Alzheimer poate micșora celulele cerebrale înainte de apariția simptomelor
milioane de oameni poartă APOE4, cel mai puternic factor genetic cunoscut în legătură cu riscul de boală Alzheimer.
Noile cercetări sugerează că această variantă de gen poate începe să altereze activitatea cerebrală cu mult înainte ca problemele de memorie să devină evidente.
Cercetătorii de la Gladstone Institutes au realizat o cartografiere a unei secvențe moleculare care ar putea explica aceste efecte timpurii. Rezultatele lor indică, de asemenea, o posibilă cale de a inversa unele dintre modificări.
Într-un studiu utilizând modele murine, publicat în Nature Aging, cercetătorii au descoperit că APOE4 crește producția unei proteine numite Nell2. Niveluri mai ridicate de Nell2 au determinat neuronii să devină mai mici și neobișnuit de activi. Șoarecii care au prezentat cea mai mare hiperactivitate cerebrală în tinerețe au dezvoltat ulterior cele mai severe probleme de memorie.
Echipa a redus apoi producția de Nell2. Chiar și în cazul șoarecilor adulți care purtau APOE4, neuronii au revenit la dimensiunea și comportamentul lor normal. Aceasta ridică posibilitatea ca viitoarele medicamente care vizează Nell2 să ajute persoanele cu APOE4 care se confruntă cu un risc crescut de boală Alzheimer.
„Cea mai bună cunoștință a noastră este că acesta este primul studiu care a examinat direct ce face APOE4 la funcția neuronilor la diferite vârste”, afirmă Misha Zilberter. „Am descoperit schimbări fundamentale în circuitele cerebrale care au avut loc la șoarecii tineri, care încă aveau învățare și memorie normale, iar aceste schimbări au prezis dezvoltarea deficitelor cognitive la vârste mai înaintate.”
APOE4 este una dintre cele trei forme comune ale genei APOE, dar are o legătură mult mai puternică cu riscul de Alzheimer decât celelalte. Aproape unu din patru oameni poartă APOE4, iar se estimează că această variantă apare în 60 până la 75% din cazurile de Alzheimer.
„Acest studiu reprezintă o mare descoperire pentru domeniul cercetării Alzheimer”, susține Yadong Huang. „Deschide ușa pentru o mai bună înțelegere a modului în care APOE4 alterează funcția neuronilor la o vârstă tânără pentru a crește riscul de declin cognitiv și pentru dezvoltarea unor terapii care ar putea bloca efectele dăunătoare ale APOE4 de la început.”
Hiperactivitatea circuitelor de memorie cauzată de APOE4 devine vizibilă devreme. Cercetările anterioare au găsit deja semne de activitate cerebrală neobișnuit de ridicată la purtătorii de APOE4 înainte de vârsta mijlocie. Această hiperactivitate timpurie a fost, de asemenea, asociată cu declinul cognitiv ulterior. Ce a rămas neclar a fost modul în care APOE4 produce aceste schimbări celulare și de ce acestea ar putea contribui la problemele de memorie mai târziu în viață.
Pentru a investiga, cercetătorii au studiat înregistrările activității cerebrale în rândul șoarecilor tineri și au examinat neuronii individuali din creierul lor. Șoarecii tineri care purtau APOE4 au arătat o activitate neuronală excesivă în două zone ale hipocampului, o regiune a creierului central pentru memorie.
Notabil, aceleași regiuni hipocampale au fost găsite, de asemenea, a fi hiperactive la persoanele care poartă APOE4.
„Am descoperit că măsura hiperactivității la șoarecii tineri prezicea cât de slab se descurcau ei la testele de învățare și memorie spațială mai târziu în viață”, explică Dennis Tabuena.
Cercetătorii au comparat aceste animale cu șoareci purtători de APOE3, o variantă a genei APOE asociată cu un risc mai scăzut de boală Alzheimer la oameni. Neuronii din regiunile afectate ale creierului erau mai mici la șoarecii APOE4 decât la cei cu APOE3. Neuronii mai mici tind să răspundă mai ușor la stimulare, făcându-i mai predispuși să fie activi excesiv.
Neuronii hipocampali ai șoarecilor APOE3 au devenit, de asemenea, mai excitați în cele din urmă, dar această schimbare nu a apărut până când animalele nu au îmbătrânit. „Aceasta sugerează că APOE4 accelerează un proces care semnalează îmbătrânirea normală și ar putea explica de ce persoanele cu această variantă genetică sunt mai susceptibile să dezvolte boala Alzheimer mai devreme în viață”, adaugă Huang.
Impactul provine din APOE4 produs în interiorul neuronilor. Majoritatea APOE4 dintr-un creier sănătos este produs de astrocite, celule care ajută la susținerea neuronilor. Din această cauză, cercetătorii au suspectat mult timp că astrocitele erau principalele responsabile pentru legătura dintre APOE4 și riscul de Alzheimer.
Noile rezultate sugerează o direcție diferită. Potrivit cercetătorilor, hiperactivitatea hipocampală asociată cu APOE4 a fost determinată în întregime de APOE4 produs în neuronii înșiși. „Când am șters gena APOE4 din astrocite, nimic nu s-a schimbat”, afirmă Zilberter. „Dar când am șters-o din neuroni, celulele au devenit mai mari și au început să funcționeze normal din nou.”
Nell2 apare ca un posibil țintă terapeutică. Cercetătorii au căutat apoi procesul molecular responsabil pentru micșorarea și excitabilitatea neuronilor APOE4. Această analiză a evidențiat Nell2. Molecula a apărut la niveluri neobișnuit de ridicate în neuronii care poartă APOE4.
Apoi, cercetătorii au folosit CRISPRi, o metodă care reduce activitatea unei gene fără a schimba permanent ADN-ul, pentru a reduce Nell2 în neuronii hipocampali ai șoarecilor adulți APOE4. După scăderea nivelurilor de Nell2, neuronii au devenit mai mari și mai puțin excitați. Descoperirea indică faptul că nivelurile ridicate de Nell2 sunt responsabile pentru activitatea neuronală excesivă observată în creierele purtătorilor de APOE4.
Nell2 nu fusese investigat anterior în mod special în legătură cu APOE4. Totuși, cercetările anterioare au găsit niveluri ridicate ale proteinei în creierul pacienților cu Alzheimer, cu cantități mai mari asociate cu o funcție cognitivă mai slabă. „Ceea ce este interesant la Nell2 este că am reușit să inversăm manifestările bolii la șoarecii adulți prin scăderea nivelului său”, afirmă Huang. „Aceasta ne spune că daunele nu sunt ireversibile și că ar putea exista o fereastră pentru intervenție chiar și după ce procesele bolii au fost declanșate.”
