Variantele genetice pot explica pierderea în greutate și efectele secundare ale medicamentelor GLP-1
De ce funcționează medicamentele GLP-1 mai bine pentru unii pacienți decât pentru alții? Un studiu genetic extins sugerează că diferențele moștenite în genele țintă ale medicamentului pot influența atât succesul în pierderea în greutate, cât și riscul de greață și vărsături.
Un studiu recent publicat în revista Nature a realizat o analiză extinsă de asociere la nivelul întregului genom (GWAS; cohorta totală n = 27.885 participanți) pentru a investiga baza genetică a variabilității răspunsului la agonistii receptorului GLP-1. Analizele studiului au identificat o variantă de tip missense în GLP1R asociată cu o eficacitate crescută în pierderea în greutate.
Fiecare copie a alelei cu efect a prezis o pierdere suplimentară de 0,76 kg în cohorta studiată. În plus, variația genetică în GLP1R și GIPR a fost legată de greața și vărsăturile induse de medicament, asociația GIPR fiind observată doar la pacienții care utilizau tirzepatid.
Aceste constatări subliniază că variația genetică comună în genele țintă ale medicamentului contribuie direct la răspunsul pacienților și la riscul de evenimente adverse.
Obezitatea a fost recunoscută ca una dintre cele mai răspândite și dăunătoare condiții de sănătate publică din societatea modernă. Aceasta este asociată cu o gamă largă de boli metabolice și cardiovasculare și este evidențiată ca un factor de risc principal pentru diabetul de tip 2 (T2D) și anumite tipuri de cancer.
Alarmant, prevalența globală a obezității este în creștere la rate fără precedent, rapoartele guvernamentale indicând că această condiție afectează aproximativ 40% dintre toți adulții din Statele Unite. Deși intervențiile farmaceutice și cele bazate pe stilul de viață au demonstrat un succes limitat în ajutarea pacienților cu obezitate să atingă o pierdere în greutate sustenabilă, dezvoltarea relativ recentă a mimeticelor incretinice a revoluționat strategiile terapeutice actuale.
Acești agenți farmacologici noi includ în principal agonistii receptorului GLP-1 și agonistii duali GLP-1/GIP, care funcționează prin mimarea efectelor hormonilor gastrointestinali ce stimulează secreția endogenă de insulină, întârzie golirea gastrică și suprima apetitul.
Cu toate acestea, studiile clinice au raportat o variabilitate semnificativă a eficacității între pacienți: în timp ce reducerea medie a greutății a fost de 10,2% în cohorta de intervenție, aproape 32,2% dintre pacienți au obținut o reducere de mai puțin de 5% (sau au experimentat câștig în greutate), iar 4,9% au pierdut peste 25%.
Studiul GWAS a avut ca scop identificarea contributorilor genetici la această variabilitate semnificativă între pacienți. Studiul a inclus o analiză la scară largă utilizând date auto-raportate de la 27.885 de participanți la cercetarea 23andMe (82,4% femei; vârsta mediană = 52 de ani) care au utilizat anterior medicamente GLP-1.
Statisticele sumare ale cohortelor au relevat o valoare mediană a Indicele de Masă Corporală (IMC) pre-tratament de 35,1 kg/m², iar grupurile de descendență ale participanților au inclus populații europene (78,3%), latino (12,9%) și afro-americane (4,2%).
Studiul a validat datele auto-raportate prin analizarea unui subset de 909 participanți care au împărtășit datele lor din dosarul electronic de sănătate (EHR) prin intermediul Apple HealthKit. Deși aceste date EHR au arătat modificări mediane mai mici ale IMC-ului decât auto-raportările (-5,79% față de -11,8%), cele două seturi de date s-au dovedit a fi rezonabil corelate statistic (Pearson r = 0,57).
Principala direcție de interes a studiului („fenotipul de eficacitate”) a fost definită ca procentul specific de schimbare a IMC-ului de la bază pentru fiecare participant (Δ IMC%). Analizele statistice au inclus ajustări prin modelul liniar, modelele luând în considerare în mod semnificativ și factori non-genetici: vârsta, sexul, IMC-ul pre-tratament, tipul de medicament, dozajul și durata tratamentului.
Rezultatele modelului liniar au arătat că factorii non-genetici explicau în total 21,4% din variabilitatea pierderii în greutate. Statutul T2D al participanților a fost confirmat ca un predictor negativ semnificativ al pierderii în greutate (P = 2,0 × 10-73), pacienții cu un diagnostic T2D pierzând, în medie, cu 2,87 puncte procentuale mai puțin decât cei fără acest diagnostic.
Rezultatele GWAS au identificat o asociere robustă semnificativă la nivelul genomului pe cromozomul 6, la locul GLP1R. Această variantă de tip missense (p.Pro7Leu) a fost găsită că conferă o reducere suplimentară de 0,641% a IMC-ului pentru fiecare alelă cu efect.
Studiul a observat că alela cu efect pentru această variantă era cea mai comună în rândul indivizilor de descendență europeană (40%) și cea mai rară în rândul celor de descendență africană (7%). Meta-analiza pe grupuri ancestrale a confirmat soliditatea asocierii observate (P = 1,1 × 10-12).
Analiza efectelor secundare a relevat factori genetici distincți pentru greață și vărsături. Variantele din apropierea GLP1R au fost asociate cu aceste efecte secundare, iar analiza de co-localizare a sugerat că semnalele genetice pentru pierderea în greutate și efectele secundare gastrointestinale împărtășesc o variantă cauzală, sugerând că eficiența crescută este biologic legată de o susceptibilitate mai mare la greață și vărsături.
În final, studiul a identificat un al doilea semnal major la locul GIPR care influențează în mod special vărsăturile în rândul utilizatorilor de tirzepatid. Persoanele care purtau alela C (alelă de risc) au demonstrat o probabilitate de 1,83 ori mai mare de a experimenta vărsături comparativ cu cei care purtau alela G (alelă protectoare).
Constatările acestui studiu sugerează în mod insistent că variația specifică a pacienților în genele țintă ale medicamentului modulază direct răspunsul terapeutic. Deși efectele genetice sunt în prezent modeste, acestea ar putea permite stratificarea pacienților în funcție de eficacitate și risc încă de la începutul tratamentului.
Astfel, acest studiu stabilește o bază pentru medicina de precizie în obezitate, permițând potențial clinicianilor să optimizeze mai bine selecția medicamentului și creșterea dozelor în funcție de peisajul genetic unic al fiecărui pacient, pe măsură ce modelele predictive se îmbunătățesc, sunt supuse unei validări suplimentare și sunt demonstrate ca aducând o valoare clinică semnificativă dincolo de factorii non-genetici.
