Microbii intestinali pot explica dificultatea de a inversa obezitatea și diabetul de tip 2
O nouă revizuire cercetează modul în care semnalele microbiene din intestin pot perturba controlul apetitului, sensibilitatea la insulină, inflamația și funcția pancreatică, indicând un viitor mai bine direcționat pentru tratamentul bolilor metabolice.
Un articol de revizuire, disponibil ca Articol în Presă în revista npj Biofilms and Microbiomes, descrie cum mesagerii microbieni din intestin pot contribui la patofiziologia obezității și a diabetului de tip 2 prin intermediul axei microbiota-intestin-creier.
Axa microbiota-intestin-creier reprezintă o rețea de comunicare bidirecțională între microbiota intestinală și sistemul nervos central. Această axă facilitează crosstalk-ul intestin-creier prin intermediul căilor neuronale, endocrine, imune și metabolice, jucând un rol central în sănătate și boală.
Metaboliții și particulele microbiene produse sau modificate de microbiota intestinală, inclusiv acizii grași cu lanț scurt (SCFA), acizii biliari modificați de microbiota, substanțele neuroactive și veziculele extracelulare, pot modula direct sau indirect căile metabolice ale creierului pentru a stabili homeostazia metabolică a gazdei.
Studii recente sugerează că o compoziție și diversitate alterată a microbiotei intestinale (disbioză) pot preceda și pot contribui la dezvoltarea bolilor metabolice, precum obezitatea și diabetul de tip 2, cu mult înainte de diagnosticarea clinică a acestora.
Această revizuire a avut ca scop să rezume și să integreze cele mai recente dovezi pentru a descifra modul în care mesagerii microbieni cheie pot contribui la dezvoltarea și progresia obezității și diabetului de tip 2 prin axa microbiota-intestin-creier.
Hipotalamusul joacă un rol central în menținerea unui echilibru delicat între consumul de energie și cheltuielile de energie. Metaboliții microbiali din intestin, inclusiv SCFA, acizii biliari și metaboliții neuroactivi, pot influența integritatea funcțională a hipotalamusului.
În intestin, SCFA, cum ar fi acetatul, produse de populațiile microbiene benefice, sprijină căile de semnalizare hipotalamică care promovează sațietatea și cresc cheltuielile energetice. O atenuare semnificativă a acestui mecanism a fost observată în obezitate.
Pe de altă parte, disbioza microbiotei intestinale provocată de o dietă bogată în grăsimi crește translocarea lipopolizaharidelor derivate din intestin și reduce SCFA circulanți, conducând la neuroinflamație și la afectarea sensibilității la insulină în hipotalamus, două trăsături mecanice cheie legate de obezitate.
Țesutul adipos acționează ca un hub de semnalizare activ, secreting adipokine și citokine, în timp ce primește semnale de la microbiota intestinală. Translocarea lipopolizaharidelor derivate din intestin poate declanșa răspunsuri proinflamatorii în țesutul adipos, ducând la rezistență locală la insulină. Această alterare este facilitată de epuizarea sistemică a SCFA-urilor benefice și de atenuarea răspunsurilor antiinflamatorii sistemice.
Într-un mediu proinflamator, țesutul adipos continuă să elibereze cantități mari de citokine inflamatorii și acizi grași liberi în sânge. Acești mesageri intră ulterior în creier prin alterarea permeabilității barierei sânge-creier și perturbarea rețelei de semnalizare a echilibrului energetic hipotalamic, ceea ce crește riscul dezvoltării obezității.
Axa incretinică reglează sinteza și eliberarea hormonilor intestinali core, inclusiv GLP-1 și PYY, care reglează sațietatea, secreția de insulină și homeostazia energetică după consumul de alimente. În obezitate, disbioza microbiotei intestinale reduce abundența bacteriilor benefice care produc SCFA, perturbând astfel secreția hormonilor intestinali din celulele intestinale.
Mai mult, mediu lipotoxic circulant indus de disbioză microbiană crește nivelurile de acizi grași liberi, care la rândul lor afectează producția de GLP-1 prin inducerea stresului reticulului endoplasmatic în celulele producătoare de hormoni intestinali.
Această perturbare în semnalizarea hormonilor intestinali, datorată disbiozei microbiene, afectează atât căile de comunicare neuronale, cât și cele umorale ale axei microbiota-intestin-creier, slăbind semnalele de sațietate intestinale. Această ruptură a comunicării, împreună cu răspunsul inflamator mediat de țesutul adipos și rezistența locală la insulină, poate declanșa dezvoltarea și progresia obezității.
Patogeneza diabetului de tip 2 este puternic asociată cu afectarea semnalizării insulinei, iar metabolitii microbiali dereglați contribuie semnificativ la această afectare prin declanșarea inflamației hipotalamice.
Disbioza mediată microbiană a integrității barierei intestinale duce la eliberarea și translocarea lipopolizaharidelor bacteriene către ficat prin circulația portală. Aceste lipopolizaharide activează macrofagele rezidente din ficat și declanșează eliberarea citokinelor inflamatorii, care ulterior blochează transducția semnalului de insulină în celulele hepatice prin activarea unei serii de cascade de semnalizare.
În mușchii scheletici, inflamația sistemică de grad scăzut generată de scurgerea intestinală și inflamația țesutului adipos perturbă și mai mult semnalizarea insulinei. În cele din urmă, afectarea semnalizării insulinei centrale și periferice se întărește reciproc printr-un ciclu de feedback pozitiv inițiat de dereglația metabolitilor microbiali.
Disfuncția secretorie a metabolitilor microbiali deranjează rețeaua neuroendocrină de reglementare a axei intestin-creier-pancreas. Creșterea producției de acetat datorită consumului unei diete bogate în grăsimi duce la activarea sistemului nervos parasimpatic și la creșterea secreției hormonului intestinal ghrelin (hormonul foamei) și a hormonului insulină stimulat de glucoză. Această cerere secretorie prematură și excesivă epuizează celulele beta pancreatice, ducând la afectarea secreției de insulină și la reducerea sensibilității la insulină, două caracteristici majore ale diabetului de tip 2.
O concentrație persistent ridicată a glucozei în sânge, pe de altă parte, reglează în jos expresia receptorilor GLP-1 pe celulele beta pancreatice și neuronii hipotalamici, slăbind astfel calea insulinotropică intestin-creier.
Disbioza microbiotei intestinale și dereglările asociate ale metabolitilor microbiali afectează integritatea barierei intestinale, compromitând apărarea imunitară și inducând inflamația sistemică, ceea ce la rândul său cauzează rezistență periferică la insulină și deteriorarea celulelor beta pancreatice, precum și neuroinflamație în hipotalamus. Acest ciclu închis afectează și mai mult semnalizarea insulinei hipotalamice, declanșează rezistența centrală la insulină și alterează outputul autonom, agravând reglarea metabolismului glucozei periferice.
Revizuirea subliniază, de asemenea, strategiile emergente care vizează axa microbiota-intestin-creier. Acestea includ remodelarea ecologică
