Inteligența artificială descoperă antibiotice ascunse în prionii patogeni
Candidatele pentru antibioticele destinate bacteriilor rezistente la medicamente ar putea fi găsite în prioni, proteine malformate în creier, cunoscute cel mai bine pentru bolile degenerative rare și fatale.
Conform unei noi cercetări de la Perelman School of Medicine a Universității din Pennsylvania, prionii și proteinele asemănătoare prionilor ar putea ascunde peptide scurte, denumite „prionine”, care pot distruge bacteriile. Acest lucru sugerează că proteinele asociate în mod obișnuit cu neurodegenerarea ar putea conține caracteristici moleculare legate de apărarea imunitară.
Descoperirile, publicate astăzi în Nature Microbiology, indică un loc surprinzător în care să căutăm candidați pentru antibiotice, într-un moment în care infecțiile rezistente la medicamente restrâng opțiunile de tratament. Această cercetare ridică, de asemenea, o întrebare biologică mai largă: dacă proteinele asociate cel mai frecvent cu neurodegenerarea ar putea conține caracteristici moleculare ascunse legate de imunitatea înnăscută.
Studii anterioare au sugerat această legătură. Cercetătorii au raportat că fragmentele unor proteine, inclusiv beta-amiloid, implicat în bolile neurodegenerative precum boala Alzheimer, și proteina prionică celulară, ar putea lupta împotriva microbilor. Totuși, nimeni nu a căutat sistematic proteinele prionice și asemănătoare prionilor la scară largă pentru peptide antimicrobiene ascunse. Echipa de la Penn a folosit inteligența artificială pentru a realiza acest lucru.
Echipa Penn a folosit o platformă de învățare profundă numită APEX 1.1 pentru a analiza 19,3 milioane de fragmente scurte de peptide din 2.897 de proteine prionice și asemănătoare prionilor. APEX poate prezice activitatea antibiotică a unei secvențe de aminoacizi date, identificând 1.179 de peptide antimicrobiene candidate. Cercetătorii au denumit noua clasă „prionine”.
Această cercetare schimbă perspectiva asupra locurilor unde ar putea fi ascunse antibioticele. Prionii au fost văzuți până acum aproape exclusiv prin prisma bolii, dar inteligența artificială ne-a permis să ne punem o întrebare diferită: dacă aceste proteine codifică și fragmente moleculare utile. Răspunsul pare să fie afirmativ.
În cadrul studiului, echipa a selectat 75 dintre cele mai promițătoare peptide pentru testare experimentală, pe baza performanței platformei împotriva a 11 patogeni bacterieni diferiți, inclusiv tulpini rezistente la medicamente. Dintre acestea, 59 au inhibat cel puțin un patogen bacterian, iar 42 au arătat o activitate puternică la concentrații mici, ceea ce este deosebit de important.
Experimentele suplimentare au sugerat că multe dintre prioninele active acționează prin perturbarea membranelor bacteriene, o strategie comună utilizată de peptidele antimicrobiene. Semnele de toxicitate au fost limitate, iar 16 peptide active nu au arătat niciun efect dăunător asupra celulelor roșii din sânge sau a celulelor umane la cele mai mari concentrații testate.
Pentru a verifica aceste descoperiri, cercetătorii au testat două dintre cele mai promițătoare peptide – una dintr-un fungus și alta dintr-un vierme rotund – pe șoareci. Au constatat că abordarea a redus nivelurile bacteriene într-un model standard de infecție cutanată cauzată de Acinetobacter baumannii, un patogen greu de tratat. Efectele au fost comparabile cu cele ale polimixinelor B, iar cercetătorii nu au observat pierderi de greutate legate de tratament.
„Aici devine povestea mai mult decât un ecran de computer”, a spus Marcelo D. T. Torres. „Căutarea cu AI ne-a oferit o listă scurtă de candidați, dar punctul important este că multe dintre acele molecule au funcționat în laborator, iar două au funcționat într-un model de infecție animală. Acesta este ceea ce face din aceasta o platformă de descoperire, nu doar un exercițiu de predicție.”
Aceste descoperiri se bazează pe efortul mai amplu al laboratorului de la de la Fuente de a explora lumea biologică pentru „peptide criptate” – secvențe scurte ascunse în interiorul proteinelor mai mari care pot avea funcții biologice atunci când sunt izolate. Lucrările anterioare ale grupului au căutat proteine umane, organisme dispărute, arhee, microbiomi și veninuri. Studiul prionilor extinde această idee în una dintre cele mai neașteptate clase de proteine din biologie.
Studiul ridică, de asemenea, o posibilitate interesantă la intersecția neurodegenerării și imunității înnăscute. Nu se demonstrează că prioninele sunt eliberate în mod natural în timpul infecției sau că proteinele prionice și asemănătoare prionilor acționează în mod normal ca antibiotice în organism. De asemenea, nu schimbă ceea ce se știe despre rolul dăunător al prionilor malformați în bolile neurodegenerative. În schimb, cercetarea sugerează că aceste proteine ar putea fi o sursă bogată și anterior neglijată de candidați pentru antibiotice și un nou loc pentru a pune întrebări despre legăturile dintre agregarea proteinelor și apărarea gazdelor.
„De mult timp, descoperirea de medicamente a fost limitată nu doar de ceea ce putem testa, ci și de unde alegem să căutăm”, a spus de la Fuente. „Inteligența artificială schimbă acest lucru. Ne oferă o modalitate de a explora straturile ascunse ale biologiei și de a întreba dacă moleculele asociate cu o poveste – în acest caz, boala – ar putea purta, de asemenea, o altă poveste cu potențial terapeutic.”
