Celulele imune îmbătrânite pot explica creșterea autoimunității la vârsta adultă
Îmbătrânirea sistemului imunitar slăbește reacțiile de protecție împotriva infecțiilor, cancerului și contribuie la o reparare tisulară deficitară, în timp ce crește inflamația cronică și riscul de boli autoimune.
Pe măsură ce vârsta înaintează, multe funcții protectoare ale sistemului imunitar – cum ar fi supravegherea antitumorală, apărarea antimicrobiană, integritatea barierei și vindecarea rănilor – scad progresiv. Procesul de îmbătrânire afectează atât celulele imune înnăscute, cât și cele adaptive, făcându-le mai predispuse la generarea de răspunsuri inflamatorii. Drept urmare, persoanele în vârstă devin mai vulnerabile nu doar la infecții și cancer, ci și la inflamația cronică și un risc crescut de boli autoimune.
O recentă revizuire publicată în Journal of Clinical Investigation a sintetizat modul în care îmbătrânirea sistemului imunitar contribuie la disfuncția imunitară, declinul funcțional și autoimunitate.
Durata de viață și speranța de viață a crescut semnificativ în ultimele decenii. Această creștere a duratei vieții prezintă diverse provocări biomedicale și sociale. Sistemul imunitar este extrem de susceptibil la îmbătrânire, fiind expus continuu la stresori interni și externi. Studiile recente arată un punct de inflexiune în jurul vârstei de 50 de ani, cu splina și ganglionii limfatici, printre organele imune, arătând primele semne moleculare asociate cu îmbătrânirea.
Între timp, datele epidemiologice sugerează că majoritatea celor 19 cele mai prevalente boli autoimune debutează după vârsta de 50 de ani, cu excepția diabetului de tip 1, care apare în principal în copilărie și adolescență. Faptul că celulele T îmbătrânite devin mai puțin eficiente împotriva tumorilor și patogenilor, dar câștigă potențial patogenic în bolile autoimune, a provocat cercetări asupra efectelor îmbătrânirii asupra rezilienței, funcției și programării efectoare a celulelor T.
Revizuirea a rezumat progresele recente care demonstrează rolul îmbătrânirii imune în disfuncția imunitară, declinul funcțional și autoimunitate.
Un factor principal în îmbătrânirea sistemului imunitar este nevoia constantă de noi celule imune. Studiile sugerează că pool-urile de limfocite rămân relativ stabile pe parcursul adulției, indicând o replenishment constantă. Aproximativ 70 de milioane de celule B naive, 65 de milioane de celule T CD4+ naive, 17 milioane de celule T CD8+ naive, aproximativ 600 de milioane de celule T de memorie în compartimentele CD4+ și CD8+, și 60 de milioane de celule B de memorie sunt generate zilnic, subliniind povara proliferativă. În schimb, celulele mieloide suferă o îmbătrânire indusă de replicare chiar mai pronunțată, având o durată de viață mai scurtă decât limfocitele.
Întâmpinarea cererii ridicate pentru monocite și neutrofile necesită o proliferare extinsă a celulelor stem hematopoietice (HSCs). Expansiunea clonală a HSC-urilor crește odată cu îmbătrânirea, iar aceste celule dezvoltă, de asemenea, o tendință de linie mieloidă asociată cu vârsta. Mutațiile HSC care cresc proliferarea, autoinnoirea, ocolesc senescența sau promovează reziliența inflamatorie generează expansiuni clonale, recunoscute clinic ca hematopoieza clonală de potențial nedeterminat.
Decentralizarea sistemului imunitar este unul dintre semnele distinctive ale îmbătrânirii imune, în care celulele B și T ocupă nișe anatomice non-clasice după ce părăsesc țesutul lor primar. De exemplu, structurile limfoide terțiare sunt clustere perivasculară de celule B și T care se formează în afara splinei, măduvei osoase și ganglionilor limfatici. Aceste structuri sunt un semn distinctiv al unor boli autoimune, în special în țesutul periaortic în arterita cu celule gigante (GCA), și apar în sinoviu la un subset de pacienți cu artrită reumatoidă (RA), de obicei la cei cu boală mai severă.
Pe lângă celulele imune, îmbătrânirea remodela, de asemenea, matricea extracelulară, nișele strome, arhitectura țesutului și mediile chimiokine. Involuția timică este un exemplu al mediului imunitar favorizant îmbătrânirii. Pierderea celulelor epiteliale timice cu vârsta conduce la o scădere semnificativă a producției de celule T naive și la contracția repertoriului de celule T. Acest proces evidențiază modul în care îmbătrânirea țesutului modelează diversitatea și numărul celulelor imune disponibile pe parcursul vieții.
Revizuirea subliniază că îmbătrânirea celulelor T nu este uniformă. Celulele T CD8+ naive scad semnificativ cu vârsta, în timp ce celulele T CD4+ naive sunt mai rezistente și rămân diverse. Îmbătrânirea celulelor T de memorie este, de asemenea, foarte dependentă de context, fiind modelată de specificitatea antigenului, istoricul de expunere și programele intrinseci de linie. Această heterogenitate ajută la explicarea motivului pentru care unele pool-uri de celule T rămân funcțional robuste, în timp ce altele se îndreaptă spre stări părtinitoare către fenotipuri asemănătoare celor înnăscute, inflamatorii sau senescente.
RA devine, de obicei, clinic evidentă în a doua jumătate a vieții. Studiile timpurii asupra celulelor T CD4+ din pacienții cu RA au identificat un fenotip accelerat de îmbătrânire imunitară: eroziune inadecvată a telomerilor, contracția diversității clonale și pierderea prematură a expresiei CD28. Funcțiile efectoare patogene apar în celulele T îmbătrânite nu doar din acumularea de daune, ci și pentru că îmbătrânirea remodela comunicarea și coordonarea organelilor intracelulare.
În mod specific, stresul organelar și ruptura comunicării între organelă reprogramază celulele T către stări destructibile pentru țesut. Aceste celule T sunt conduse în bucle de activare maladaptative, care perpetuează inflamația cronică. În plus, celulele T CD4+ din RA prezintă o sănătate mitocondrială afectată din cauza unei reparări defectuoase a ADN-ului mitocondrial (mtDNA); deși mașinăria esențială de reparare este produsă în nucleu, aceste celule nu reușesc să o importe în mitocondrii.
Fragmentele de mtDNA care scapă în citosol și în spațiul extracelular acționează ca modele moleculare asociate cu daunele (DAMPs), declanșând inflamația și amplificând activarea imunității. Având în vedere repararea defectuoasă a mtDNA în celulele T CD4+ din RA, sinteza mitocondrială a adenozin trifosfat (ATP) scade brusc, perturbând activitatea ciclului acid tricarboxilic. În plus, cel
