Un nou proiect vizează cartografierea sistematică a unui miliard de interacțiuni celulare
Viața multicelulară se bazează pe acte remarcabile de cooperare.
Fiecare celulă din corpul uman trebuie să perceapă ce se întâmplă în jurul ei, să interpreteze semnalele de la vecinii săi și să răspundă în moduri care susțin țesutul mai mare. Aceste mesaje chimice, fizice și electrice ajută la determinarea momentului în care celulele cresc, repară daune, luptă împotriva infecțiilor sau se calmează după ce o amenințare a trecut – iar sănătatea țesutului depinde de modul în care aceste părți se unesc.
Există multe tipuri diferite de celule, fiecare având un rol specific. Un țesut sănătos apare atunci când aceste părți sunt coordonate – când celulele ascultă și reacționează corect unii la alții.
Însă, atunci când aceste semnale sunt interpretate greșit sau devin nesincronizate, rezultatele pot fi devastatoare. În fibroza pulmonară, un mesaj greșit determină celulele să intre într-o supraactivitate care produce cicatrici, rigidizând plămânii, inimile și rinichii. În cancer, celulele tumorale pot distorsiona semnalele, trimițând semnale moleculare care suprimă sau direcționează greșit atacurile imune. Ceea ce sună ca o armonie în sănătate poate deveni discordie în boală.
Acum, într-o perspectivă publicată în Nature Biotechnology, Di Carlo și colegii săi de la UCLA, USC și Caltech fac apel la comunitatea științifică să se alăture Billion Cell×Cell Project – un efort de a înțelege simfonia celulară, duet cu duet, prin cartografierea sistematică a modului în care perechile individuale de celule se influențează reciproc.
Proiectul își propune să genereze aproape 1 miliard de măsurători ale interacțiunilor controlate dintre perechi de celule umane, creând o bază pentru înțelegerea modului în care celulele comunică în starea de sănătate și boală – și cum ar putea oamenii de știință, într-o zi, să restabilească, blocheze sau rescrie acele semnale pentru a trata bolile.
În ultimul deceniu, tehnologiile de analiză a celulelor individuale au transformat biologia, permițând oamenilor de știință să catalogheze numeroasele tipuri de celule care compun corpul uman și să identifice care gene sunt active în fiecare dintre aceste celule. Biologia spațială a adăugat o altă dimensiune, arătând unde sunt localizate celulele în interiorul țesuturilor și care alte celule le înconjoară.
Cu toate acestea, aceste abordări lasă în continuare o lacună majoră: ele nu pot dezvălui adesea care celulă a determinat o altă celulă să se schimbe, când a avut loc influența respectivă sau dacă interacțiunea a produs un rezultat biologic semnificativ.
„Poți privi un țesut și identifica toți actorii implicați”, a spus Di Carlo, autor principal al perspectivei și membru al Eli și Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research la UCLA. „Dar acesta este doar un instantaneu.”
Billion Cell×Cell Project s-ar concentra pe caracterizarea dyadei celulare, o interacțiune controlată între două celule individuale. Culturile co-celulare standard pot arăta cum se comportă grupurile de celule împreună, dar adesea estompează întâlnirile individuale care determină acele rezultate, a afirmat Di Carlo. Prin izolarea perechilor definite de celule, abordarea dyadei permite oamenilor de știință să determine care celulă a influențat care partener, când a început interacțiunea și ce s-a schimbat ca rezultat. Raționamentul din spatele abordării, a spus Di Carlo, este că una dintre cele mai relevante modalități de a înțelege funcția unei celule individuale este să observi cum aceasta schimbă o altă celulă.
Proiectul se bazează pe progresele în secvențierea celulelor individuale, profilarea spațială, biologia sintetică și micro- și nanotehnologie. O tehnologie cheie care facilitează acest demers este nanovialul, o platformă „laborator pe particulă” dezvoltată parțial de laboratorul lui Di Carlo de la UCLA. Nanovialele sunt particule de hidrogel minuscule care pot captura celule individuale – sau perechi definite de celule interacționante – în micro medii autoconținute. Ele permit cercetătorilor să aducă două celule împreună, să controleze momentul în care începe interacțiunea lor, să măsoare ce secreție au și să profileze cum se schimbă activitatea lor genică, totul rămânând compatibil cu instrumentele utilizate pe scară largă, cum ar fi citometria în flux, sortarea celulelor și secvențierea celulelor individuale.
Această compatibilitate vastă este esențială pentru viziunea proiectului. „Dacă vrem ca acest lucru să fie scalabil, ne dorim ca orice laborator cu instrumente standard să poată contribui”, a spus Di Carlo. „Obiectivul este să facem din aceasta ceva ce comunitatea științifică mai largă poate construi împreună.”
Inițiativa ar urma să se desfășoare în etape. Prima ar fi să cartografieze modul în care perechile de celule definite își alterează exprimarea genică reciproc. A doua ar adăuga perturbații genetice și biochimice pentru a identifica moleculele și căile care determină acele schimbări. A treia ar conecta interacțiunile moleculare cu rezultatele funcționale.
Împreună, aceste straturi ar putea ajuta oamenii de știință să înțeleagă comunicarea celulelor în detaliu suficient pentru a o ingineriza mai precis. Această cunoaștere ar putea informa proiectarea terapiilor emergente – inclusiv celulele CAR T, anticorpii bispecifici, receptorii T celulari ingineri și inhibitorii punctelor de control – care deja funcționează prin modificarea modului în care celulele recunosc, influențează sau atacă una pe alta.
„Multe dintre cele mai interesante strategii terapeutice de astăzi acționează la interfața dintre celule”, a afirmat Owen Witte. „O hartă mai profundă a acelor interacțiuni ar putea să ne ajute să proiectăm terapii care să redirecționeze comunicarea celulară cu o precizie mult mai mare.”
Viziunea pe termen lung pentru proiect este de a ajuta la antrenarea modelelor computaționale care simulează modul în care celulele se comportă împreună în țesuturi. Astfel de modele – uneori descrise ca celule virtuale sau țesuturi virtuale – ar putea permite în cele din urmă oamenilor de știință să testeze idei terapeutice „in silico” înainte de a trece la experimentele de laborator. Aceasta ar putea face descoperirea de medicamente mai rapidă și mai puțin costisitoare, reducând în același timp dependența de modelele animale.
Deocamdată, Di Carlo și colegii săi prezintă Billion Cell×Cell Project ca un apel la acțiune – unul care va necesita colaborarea între biologi, ingineri, oameni de știință computaționali, clinicieni și dezvoltatori de medicamente. Echipa a lansat cellxcell.org ca un hub pentru actualizări și oportunități pentru alții de a se implica. Obiectivul final, a spus Di Carlo, este de a transforma un domeniu care a studiat mult timp celulele în izolare într-unul care poate în sfârșit să aud
