Cercetătorii au identificat mecanismul molecular al pierderii conștienței induse de anestezie
Cercetători de la Weill Cornell Medicine și Birkbeck, Universitatea din Londra, au descoperit un loc unde un anestezic utilizat frecvent se leagă de canalele ionice de sodiu, dezvăluind un mecanism molecular ce ar putea explica modul în care aceste medicamente reduc comunicarea între neuroni.
Canalele ionice sunt proteine ce reglează fluxul de particule încărcate prin membranele celulare, permițând neuronilor să genereze semnale electrice. Prin reducerea acestui semnal, anestezicele inhalate ajută la suprimarea activității cerebrale, provocând inconștiență și imobilitate în timpul intervențiilor chirurgicale.
Rezultatele studiului, publicate pe 19 iunie în Nature Communications, oferă lămuriri asupra unei mistere de lungă durată: de 175 de ani, medicii folosesc în siguranță anestezicele inhalate pentru a face pacienții inconștienți, dar nu au înțeles pe deplin cum funcționează aceste medicamente.
„Canalele de sodiu sunt esențiale pentru comunicarea între neuroni în creier, iar anestezia distruge această comunicare”, a declarat Dr. Hugh Hemmings, decan asociat pentru cercetare și șef al Departamentului de Anestezie de la Weill Cornell, care a co-condus cercetarea. „Există motive întemeiate să credem că inconștiența produsă de anestezicele volatile este legată de efectele lor asupra canalelor de sodiu.”
Studiul oferă prima imagine la nivel atomic a modului în care anestezicul sevofluran se leagă de canalele de sodiu și le stabilizează într-o stare inactivă.
„Informațiile obținute din acest studiu ar putea să ne permită să proiectăm anestezice mai sigure și mai selective, cu efecte secundare mai reduse”, a spus Dr. Karl Herold, co-autor principal și cercetător asociat senior la Weill Cornell Medicine.
Începând din anii ’70, oamenii de știință au suspectat că anestezicele volatile inhalate ar putea interacționa cu canalele ionice, în special cu canalele de sodiu reglate de tensiune, care joacă un rol crucial în comunicarea între celule în întregul sistem nervos. Totuși, determinarea modului în care această interacțiune inhibă activitatea neuronală a fost o provocare, deoarece canalele de sodiu din mamifere erau prea mari și complexe pentru o analiză structurală detaliată.
Cercetătorii s-au îndreptat spre o bacterie marină, Magnetococcus marinus, care folosește canale de sodiu reglate de tensiune pentru a înota către nutrienți și oxigen. Deși sunt mai simple din punct de vedere structural decât omologii lor mamiferi, canalele bacteriene funcționează similar și împărtășesc aceeași sensibilitate la anestezice. „Anestezicele volatile se leagă prin interacțiuni slabe, de afinitate redusă, care sunt foarte greu de capturat structural”, a spus Dr. Herold. „Un canal bacterian care se comportă ca al nostru, dar este suficient de mic pentru a fi cristalizat, ne permite în sfârșit să vedem unde se află sevofluranul și cum menține canalul în stare inactivă.”
Echipa de la Weill Cornell a colaborat cu cercetătorii de la Birkbeck, co-autor senior Dr. Bonnie Ann Wallace și co-autor principal David Hollingworth. Cercetătorii din Regatul Unit au o vastă experiență în analiza structurală a acestor canale bacteriene legate de o varietate de medicamente, inclusiv cele care afectează activitatea neuronală.
Folosind cristalografia cu raze X de înaltă rezoluție, cercetătorii au capturat imagini detaliate ale sevofluranului legat de canal. Ei au descoperit că anestezicul se introduce într-o mică cavitate la marginea regiunii formate de canal, dar departe de calea prin care trec ionii de sodiu. Legarea în această cavitate stabilizează canalul într-o stare inactivă, făcându-l mai puțin probabil să se deschidă și să permită ionilor de sodiu să treacă, reducând astfel capacitatea neuronului de a transmite semnale electrice.
Această interacțiune pare a fi cheia pentru efectele moleculare ale medicamentului. Când cercetătorii au modificat un singur aminoacid din cavitatea de legare, sevofluranul nu a mai putut să se lege eficient și a pierdut capacitatea de a menține canalul în starea sa inactivă.
Cercetătorii lucrează acum la transpunerea descoperirilor lor în sistemul mamifer. „Canalul bacterian este doar un teren de testare”, a explicat Dr. Hemmings. „Dacă în oameni există mutații naturale care afectează legarea anestezicului, studiul lor ar putea ajuta la explicarea motivului pentru care unii oameni răspund diferit la anestezie și ar putea oferi noi perspective asupra biologiei conștiinței.”
„Ca anesteziști, este responsabilitatea noastră să înțelegem cum funcționează aceste medicamente, astfel încât să putem rezolva problemele atunci când oamenii nu reacționează bine la anestezie”, a spus Dr. Hemmings.
