Terapia de nișă oferă o nouă perspectivă în medicina regenerativă
O măduvă osoasă sănătoasă (BM) produce aproape toate tipurile de celule din sângele nostru. Multe afecțiuni hematologice apar atunci când celulele stem hematopoietice (HSCs) din BM funcționează defectuos. Numeroase boli de sânge și cancere sunt tratate prin radioterapie sau chimioterapie, care, ca efect secundar, epuizează nu doar celulele tumorale, ci și celulele hematopoietice, inclusiv HSCs din BM, o afecțiune cunoscută sub numele de mielosupresie.
În cazuri severe, transplantul de celule stem hematopoietice (HSCT) este necesar pentru a restabili hematopoieza. Nișa BM este un mediu complex care cuprinde celule de susținere, precum celulele endoteliale (ECs) și celulele stromale mezenchimale (MSCs), care susțin activitatea HSC-urilor. Aceste celule sunt, de asemenea, afectate în timpul terapiilor mieloablative, iar recuperarea lor deficitară poate duce la o eficiență redusă a chimioterapiei și HSCT. Mecanismele care stau la baza recuperării nișei BM rămân neclare, iar strategiile terapeutice care vizează recuperarea acesteia sunt insuficient dezvoltate.
Pentru a aborda această problemă, o echipă de cercetători condusă de Atsushi Iwama de la The Institute of Medical Science, The University of Tokyo, Japonia, împreună cu Shun Uemura, Masayuki Yamashita de la St. Jude Children’s Research Hospital, SUA și Taito Nishino de la Nissan Chemical Corporation, Japonia, a realizat un studiu pentru a defini rolul a doi co-activatori transcripționali, YAP și TAZ, în nișa BM în timpul hematopoiezei regenerative, precum și pentru a evalua potențialul terapeutic al activării YAP/TAZ. Rezultatele lor au fost publicate în revista Blood pe 22 iunie 2026.
Echipa a generat o serie de modele de șoareci în care genele YAP/TAZ au fost eliminate specific în ECs, MSCs sau celulele hematopoietice. În condiții de stabilitate, șoarecii cu knockout YAP/TAZ în MSCs au prezentat un număr redus de HSC-uri în BM și o mobilizare crescută a HSC-urilor în sângele circulant, demonstrând că activitatea bazală YAP/TAZ în MSCs este esențială pentru păstrarea HSC-urilor în BM. În contrast, YAP/TAZ în celulele hematopoietice s-a dovedit a fi în mare parte dispensabil în condiții de stabilitate sau după leziuni.
Atunci când au fost expuși la radiații, recuperarea hematopoietică a fost semnificativ afectată în șoarecii cu knockout YAP/TAZ în MSCs, în timp ce pierderea YAP/TAZ în ECs a condus la o dilatare pronunțată a vaselor de sânge, indicând că YAP/TAZ în MSCs și ECs joacă un rol critic în recuperarea nișei BM după leziuni. Din punct de vedere mecanic, YAP/TAZ reglează factori transcripționali cheie, cum ar fi Ebf1 și Ebf3 în MSCs, păstrând identitatea MSC-urilor și promovând expresia factorilor hematopoietici precum Cxcl12 și factorii angiogenici.
În plus, YAP/TAZ în MSCs și ECs remodelază coordonat vasele sinusoidale după leziunile BM. În ansamblu, aceste răspunsuri mediate de YAP/TAZ în nișă sunt esențiale pentru regenerarea hematopoietică după terapiile mieloablative.
Cercetătorii au identificat, de asemenea, o moleculă mică numită GA-003, care inhibă kinaza LATS1/2 și crește activitatea YAP/TAZ. Atunci când șoarecii au primit GA-003 după radiații, recuperarea nișei BM a fost semnificativ îmbunătățită, iar regenerarea hematopoietică a fost accelerată. GA-003 a promovat, de asemenea, engraftmentul după HSCT și a acționat sinergic cu factorul de stimulare a coloniei granulocitare, un medicament utilizat frecvent pentru a trata neutropenia, pentru a îmbunătăți și mai mult recuperarea celulelor albe din sânge.
Studiul nostru ar putea avea un impact semnificativ prin introducerea unui nou concept terapeutic care vizează nișa BM în loc de celulele hematopoietice în sine. Acesta ar putea stimula studii suplimentare asupra regenerării induse de microambianță implicând căi de semnalizare similare în țesuturi”, concluzionează Iwama.
Identificarea activării farmacologice YAP/TAZ ca o strategie viabilă oferă o bază pentru dezvoltarea viitoare a medicamentelor care vizează nisele tisulare, extinzând potențialul de cercetare în terapiile țintite pe nișă în contextul medicinei regenerative și al bolilor. Aceasta ar putea influența o gamă largă de domenii de cercetare prin introducerea unui nou cadru conceptual care subliniază rolul microambientului tisular în regenerare.
„Noua noastră abordare terapeutică abordează limitările terapiilor de susținere și îmbunătățește recuperarea nișei BM, permițând astfel restabilirea coordonată a mai multor linii de celule sanguine, inclusiv neutrofile, globule roșii și trombocite. Acest lucru are potențialul de a îmbunătăți gestionarea generală a complicațiilor hematologice asociate chimioterapiei, radioterapiei și HSCT”, concluzionează Iwama.
