O nouă viziune asupra tratamentului bolilor neurodegenerative prin prisma patologiei proteice comune
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS), demența frontotemporală (FTD) și encefalopatia TDP-43 predominant limbică legată de vârstă (LATE) pot părea, la prima vedere, boli fără legătură între ele.
ALS afectează neuronii motori, provocând slăbiciune musculară și, în final, paralizie. FTD afectează lobii frontal și temporal ai creierului, influențând limbajul, personalitatea și comportamentul. LATE este o tulburare de memorie care progresează lent și seamănă cu boala Alzheimer, afectând, în general, persoanele de peste 85 de ani.
Cu toate acestea, ALS, FTD și LATE au o bază biologică comună, o proteină numită TDP-43. Această similaritate stârnește o întrebare importantă: Ar trebui să punem un accent mai mare pe fundamentele biologice ale unei boli decât pe simptomele și trăsăturile sale?
Un grup internațional de clinicieni, cercetători și alții, condus de Michael Benatar, M.D., Ph.D., a redactat o revizuire care propune o schimbare de paradigmă. Publicat în JAMA Neurology pe 24 august, articolul intitulat „Conceptualizarea bolilor neurodegenerative asociate TDP-43 și stadierea integrată” explorează relația dintre TDP-43 și ALS, FTD, LATE și alte condiții neurodegenerative severe.
Noi propunem termenul de boală neurodegenerativă asociată TDP-43 (TAND) pentru a descrie aceste legături. Privind aceste boli dintr-o perspectivă biologică, am putea avea un impact profund asupra cercetării biomarkerilor, studiilor clinice și, în cele din urmă, îngrijirii clinice.
„Istoric, ne-am gândit la o boală bazându-ne pe fenotipul său. Dar acum considerăm că acestea ar trebui definite prin biologia lor de bază. Fenotipurile sunt pur și simplu manifestări ale biologiei bolii”, a declarat Michael Benatar.
Rolul principal al TDP-43 este de a reglementa un mecanism biologic esențial numit splicing al ARN-ului. Când un gen exprimă ARN (care este, în cele din urmă, tradus în proteină), acel ARN poate fi asamblat (splicat) în moduri diferite. TDP-43 supraveghează acest proces pentru a preveni greșelile.
Din păcate, în ALS, LATE și aproximativ jumătate din cazurile de FTD, TDP-43 nu poate îndeplini această sarcină, ducând la splicing anormal al ARN-ului. Ca rezultat, celulele generează forme și cantități anormale de proteine. Această funcție centrală în reglementarea splicing-ului poate explica relevanța TDP-43 în atâtea condiții neurodegenerative.
„Sute de gene depind de TDP-43 pentru splicing-ul corect”, a spus Sami Barmada, M.D., Ph.D. „Pentru a face această muncă, TDP-43 trebuie să fie în nucleu, dar în boală, TDP-43 se acumulează în citoplasmă. Această combinație de absență din nucleu și acumulare în citoplasmă (patologia TDP) ar putea fi critică pentru boală.”
Conceptul TAND reprezintă o nouă modalitate de a gândi despre condițiile neurodegenerative, având implicații semnificative pentru dezvoltarea terapeutică. „Dacă cineva are ALS cu patologie TDP-43 și altcineva are FTD cu patologie TDP-43, același tratament va funcționa probabil pentru ambele persoane”, a adăugat Corey McMillan, Ph.D. „Nu are sens să dezvoltăm terapii separate vizând TDP-43 pentru fiecare boală.”
Prin abordarea holistică a diferitelor boli influențate de TDP-43, companiile biofarmaceutice ar putea dezvolta mai eficient medicamente care afectează multiple condiții. Aceasta ar putea fi deosebit de utilă pentru persoanele cu condiții rare, cum ar fi proteinoza multisistemică, care au practic opțiuni terapeutice inexistente.
„Aceasta este o observație importantă pentru formele ultra-rare de boală asociate cu patologia TDP-43”, a explicat Edward Lee, M.D., Ph.D.
Această abordare ar putea influența și studiile clinice. Pacienții cu FTD pot avea două patologii distincte, una bazată pe disfuncția TDP-43 și alta determinată de acumularea proteinei tau. În timp ce pacienții FTD-TDP-43 ar răspunde probabil la un tratament axat pe TDP-43, pacienții FTD-tau nu ar răspunde deloc.
Aceasta subliniază importanța înțelegerii biologiei bolii fiecărei persoane pentru a popula eficient studiile clinice, dar există și un alt aspect. Monitorizarea TDP-43 ar putea ajuta clinicienii să recunoască ALS, FTD și alte condiții cu mult înainte de apariția simptomelor, ceea ce va fi esențial pentru prevenirea bolii.
Revizuirea va fi cu siguranță parte dintr-o conversație continuă. Autorii menționează: „Această propunere reprezintă un document viu…” Cu alte cuvinte, cercetătorii continuă să învețe mai multe despre TDP-43 și cum devine disfuncțional. De exemplu, având în vedere că patologia TDP-43 afectează splicing-ul multor proteine diferite, studiile actuale se concentrează pe mecanismele potențial importante din amonte care ar putea influența activitatea TDP-43.
În ansamblu, autorii speră că acest cadru va inspira abordări mai creative pentru a recunoaște, trata și, în cele din urmă, preveni bolile neurodegenerative.
„Avem nevoie de un angajament larg din partea comunității pentru a încorpora TAND în gândirea noastră”, a concluzionat Dr. Benatar. „Când am redactat acest lucru, am implicat intenționat clinicieni care se specializează în ALS, FTD și LATE, precum și grupuri de advocacy pentru pacienți și reprezentanți din industria biotehnologică și farmaceutică. Dacă vrem să schimbăm modul în care domeniul percepe aceste condiții, trebuie să implicăm pe toată lumea.”
