Medicamente fotosensibile restabilesc percepția luminii la animale orbe
Boli oculare degenerative, precum degenerescența maculară legată de vârstă (AMD) și retinita pigmentosa (RP), afectează 200 de milioane de persoane la nivel mondial și reprezintă principalele cauze ale deficienței vizuale și orbire.
Pierderile de vedere au un impact personal semnificativ asupra calității vieții și independenței, dar, de asemenea, generează o povară economică globală estimată la peste 400 de miliarde de dolari anual în costuri de sănătate și pierderi de productivitate.
În multe dintre aceste afecțiuni, celulele fotoreceptoare din retină – detectoarele de lumină – se degradează și mor progresiv. Deși circuitul neuronal retinal de după acest proces rămâne în mare parte intact și funcțional, acesta nu mai primește semnalele de lumină necesare pentru a procesa vizual informația către creier. Această oportunitate a impulsionat cercetările intense pentru a dezvolta tratamente capabile să restaureze sensibilitatea la lumină în ochi.
Strategiile actuale includ terapia genică – care este eficientă doar pentru un subset foarte mic de pacienți cu mutații specifice – și protezele retinale electronice, care sunt invazive, costisitoare și necesită antrenament extins pentru utilizare eficientă. Recent, optogenetica și medicamentele sensibile la lumină au intrat în teste clinice, iar rezultatele de siguranță sunt încurajatoare, însă obținerea unei viziuni de înaltă calitate în condiții de iluminare ambientală rămâne o provocare majoră.
Un consorțiu condus de Institutul de Bioinginerie din Catalonia (IBEC) a realizat acum un progres semnificativ în eforturile de a restaura vederea la oameni. Publicat în Journal of the American Chemical Society (JACS), cercetarea prezintă o nouă clasă de medicamente mici, fotoswitchabile, capabile să restaureze funcțiile vizuale esențiale în modele animale de orbire. Compușii pot prelua rolul funcțional al fotoreceptoarelor prin injectarea lor în ochi, așa cum se face cu alte medicamente oftalmice, sau chiar prin administrarea de picături pentru ochi. În ambele cazuri, nu este necesară manipularea genetică sau dispozitive implantate.
Mai mult, compușii demonstrează profiluri promițătoare de siguranță, poziționându-se astfel ca potențiali candidați pentru viitoarele terapii de restaurare a vederii.
„Aceste molecule nu vindecă orbirea, deoarece nu abordează cauza degenerării fotoreceptoarelor. Dar sunt remarcabil de eficiente în restabilirea vederii și o fac printr-o abordare foarte simplă și potențial prietenoasă cu pacienții”, explică Pau Gorostiza, profesor de cercetare ICREA la IBEC, lider al grupului Nanoprobes and Nanoswitches, membru al CIBER-BBN și co-lider al studiului.
„Scopul nostru a fost să restaurăm vederea folosind un mecanism molecular cât mai apropiat de modul în care funcționează retina sănătoasă,” afirmă Rosalba Sortino, fostă doctorandă la Universitatea din Barcelona, actualmente cercetător post-doctorat în grupul lui Gorostiza de la IBEC și co-autor principal al studiului. „În loc să ocolim procesarea retinală, ne-am propus să o reactivăm exact la același nivel al circuitului retinal, acolo unde au fost pierdute celulele fotoreceptoare.”
Cercetarea se bazează pe mai mult de un deceniu de studii și a fost realizată în colaborare cu echipa condusă de Pedro de la Villa de la Universitatea din Alcalá (UAH), precum și cu cercetători de la Institutul de Chimie Avansată din Catalonia (IQAC-CSIC), Universitatea din Barcelona (UB), Institutul Ramón y Cajal de Cercetare Sanitară (IRYCIS), Universitatea Autonomă din Barcelona (UAB) și Fundația Eduard Soler.
Arestaurarea funcției vizuale în modelele animale se bazează pe fotofarmacologie, o tehnică prin care activitatea medicamentului poate fi controlată reversibil prin lumină. Această tehnică inovatoare implică modificarea structurii chimice a unui medicament prin adăugarea unui comutator molecular activat de lumină, care permite controlul acțiunii farmacologice cu ajutorul luminii. În acest scop, cercetătorii au dezvoltat o familie de compuși numită prosthe6 care vizează neuronii bipolari ON și au reușit să restaureze mișcările oculare saccadice (reflexul optokinetic) în larvele de pești zebră orbi, un model folosit frecvent pentru studierea acuității vizuale. Mai impresionant, cercetătorii au demonstrat recuperarea comportamentului natural de evitarea luminii în modelele murine de degenerescență maculară legată de vârstă și retinită pigmentoasă.
Șoarecii sănătoși preferă în mod natural să rămână în medii întunecate și evită instinctiv zonele puternic iluminate, un comportament care depinde complet de un sistem vizual funcțional. Pe de altă parte, șoarecii orbi își pierd această preferință și se mișcă indistinct între spații luminoase și întunecate, deoarece nu sunt capabili să perceapă lumina. După tratamentul cu prosthe6, șoarecii orbi au arătat din nou o preferință clară și spontană pentru zonele întunecate, ceea ce indică faptul că puteau percepe lumina și foloseau aceste informații pentru a-și ghida comportamentul. Această recuperare a avut loc fără nicio pregătire și în condiții de iluminare comparabile cu cele întâlnite în interior sau într-o zi înnorată, demonstrând că tratamentul restaurează percepția funcțională a luminii capabilă să ghideze comportamente vizuale naturale.
Două compuși principali, prosthe6-12 și prosthe6-15, au arătat rezultate deosebit de promițătoare. Comportamentele restaurate au fost observate nu doar după injectarea intraoculară, ci și după administrarea topică sub formă de picături pentru ochi.
Compușii prosthe6 acționează prin intermediul unui tip specific de celule retinale numite celule bipolare ON, care în mod normal primesc semnale de la fotoreceptori, celulele sensibile la lumină ale ochiului. „În viziunea sănătoasă, celulele bipolare ON joacă un rol cheie în transmiterea informațiilor despre prezența luminii către restul circuitului vizual. În bolile oculare degenerative, deși fotoreceptorii sunt pierduți, o mare parte din acest circuit de bază rămâne intact, dar inactiv. Acest lucru creează o oportunitate terapeutică majoră,” explică de la Villa, co-leader al studiului.
Prin vizearea unei proteine (mGlu6) în această parte a retinei care a fost conservată, compușii prosthe6 pot prelua rolul fotoreceptorilor lipsă. Atunci când lumina pătrunde în ochi, moleculele răspund schimbându-și forma, declanșând semnale în interiorul retinei într-un mod care se aseamănă strâns cu viziunea naturală. Astfel, medicamentele acționează eficient ca „proteze moleculare”, ajutând ochiul să proceseze din nou lumina fără a necesita implanturi sau modificări genetice.
Este important de menționat că acești compuși sunt proiectați să funcționeze în condiții normale de iluminare și nu necesită dispozitive care să amplifice lumina, așa cum este cazul optogeneticii. Acestea sunt molecule mici, solubile în apă, care răspund la lumina vizibilă obișnuită sau la lumina albă, precum cea din interior sau lumina zilei, fără
