Noua conformație a proteinei BRAF deschide noi perspective pentru tratamentele împotriva cancerului
Mai multe tipuri de cancer sunt cauzate de mutații într-o proteină numită BRAF. Cercetătorii de la Institutul Paul Scherrer (PSI) au reușit să rezolve o conformație necunoscută anterior adoptată de această proteină în timpul proliferării celulare. Studiul lor, publicat în jurnalul Molecular Cell, deschide noi căi pentru tratamentele împotriva cancerului.
Melanomul malign reprezintă una dintre cele mai periculoase forme de cancer. Aproape jumătate dintre melanome și aproximativ șapte procente din toate celelalte tipuri de cancer au o mutație în proteina BRAF. Această mutație perturbă reglarea diviziunii celulare, determinând celulele să se multiply în mod necontrolat. Cercetătorii de la PSI și Universitatea din Zürich au examinat mai atent proteina BRAF, obținând astfel informații valoroase despre reglementarea sa complexă.
Tumorile canceroase afectate de mutații ale BRAF sunt considerate în special agresive și greu de tratat.
„Există în prezent foarte puține substanțe active disponibile pentru tratamentul țintit al acestor tumori – și, în plus, celulele dezvoltă de obicei rezistență la aceste medicamente după câteva luni”, afirmă Yasushi Kondo, cercetător la PSI Center for Life Sciences și autor principal al noii publicații.
Proteinele își schimbă forma și se leagă de alte proteine și molecule pentru a declanșa cascade de semnalizare. Proteina BRAF face parte dintr-o cale de semnalizare esențială în toate celulele umane, care funcționează ca o serie de semafoare și reglează creșterea și diviziunea celulară. La primirea semnalului adecvat, două proteine BRAF se leagă pentru a forma ceea ce este cunoscut sub numele de dimer activ, oferind un „verde” pentru următorul semafor. Fără semnalele anterioare, însă, traficul se oprește.
BRAF-ul mutat întrerupe acest control. În loc să aștepte instrucțiuni, acesta transformă semaforul în verde și rămâne în această stare – indiferent de restul rețelei de trafic. Aceasta trimite celulelor un semnal constant de proliferare, conducând la creșterea necontrolată a tumorilor.
Cercetătorii știau deja că o secțiune scurtă specifică a proteinei BRAF, cunoscută sub numele de motivul de secvență NtA, joacă un rol crucial în acest proces cancerigen. Acum, echipa lui Kondo a reușit să stabilească rolul motivului NtA în detaliu.
Aceștia au realizat acest lucru investigând structura moleculară a dimerilor BRAF la Swiss Light Source SLS de la PSI și la Diamond Light Source din Didcot, Anglia, și au efectuat experimente pe celule umane la Universitatea din Zürich.
Cercetătorii au descoperit o formă necunoscută anterior de dimer BRAF care se formează în timpul cascadei de semnalizare. Aceasta constă din două proteine BRAF cu forme diferite, motivul NtA al unei BRAF extinzându-se către partenerul său într-un mod care formează un fel de punte între cele două.
Ei nu au examinat acest dimer asimetric BRAF în izolare, ci în legătura sa complexă cu o altă proteină numită MEK1. „Această interacțiune cu MEK1 este un pas crucial în cascada de semnalizare care duce la diviziunea celulară”, explică Kondo. Acest lucru se datorează faptului că proteina MEK1 continuă să avanseze, oferind astfel următorul semafor verde în lanțul de semnalizare.
„În acest studiu, am reușit pentru prima dată să producem o vizualizare de înaltă rezoluție a structurii exacte a acestui complex în forma sa activă, care constă din cele două proteine BRAF legate asimetric prin NtA și proteina MEK1”, afirmă Kondo.
Aceasta este utilă pentru dezvoltarea de medicamente: agenții terapeutici țintiți funcționează prin legarea la componentele active ale unei căi de semnalizare, întrerupând astfel transmiterea semnalului. Acest lucru face ca unul dintre „semafoare” să devină roșu și împiedică diviziunea celulară ulterioară în tumoră. „Cu cât cunoaștem mai precis structura acestor componente, cu atât putem proiecta mai precis medicamente care se potrivesc perfect.”
Cercetătorii speră ca în viitor să devină disponibile o gamă mai largă de agenți terapeutici eficienți care să țintească BRAF. „Acest lucru ne-ar oferi mai multe opțiuni atunci când apare rezistența”, afirmă Kondo.
Într-adevăr, cercetătorii de la PSI Center for Life Sciences caută deja molecule care se leagă de complexul BRAF-MEK1, putând astfel întrerupe semnalizarea nedorită. „Descoperirile noastre deschid noi posibilități pentru dezvoltarea medicamentelor care vizează BRAF în moduri noi și diferite”, explică Kondo. „O gamă mai largă de compuși ar putea oferi mai multe opțiuni pentru tratament și ar putea ajuta la abordarea diverselor modalități prin care cancerele evită terapiile existente.”
Studiul actual a fost susținut de Fundația Elvețiană pentru Cercetarea Cancerului.
