Medicamentele senolitice reîntineresc celulele stem sanguine în boala celulelor falciforme
Boala celulelor falciforme determină îmbătrânirea prematură a celulelor stem sanguine, iar cercetătorii ar putea aborda această problemă cu ajutorul unei clase speciale de medicamente, conform unui nou studiu realizat de Spitalul de Cercetare Pediatrică St. Jude.
Pacienții cu boala celulelor falciforme se confruntă cu rate mai mari de disfuncție a celulelor stem sanguine și cu riscuri crescute de cancer de sânge în comparație cu cei din grupul de control, însă motivele pentru acest lucru nu erau clare. Cercetătorii de la St. Jude au descoperit că celulele stem sanguine din pacienții tineri cu această afecțiune prezintă caracteristici de îmbătrânire, ceea ce probabil crește riscul de complicații suplimentare. Administrarea de senolitice, care vizează procesele legate de îmbătrânire, a îmbunătățit simptomele bolii în modelele experimentale, având implicații pentru terapiile genice curative. Rezultatele au fost publicate în Science Translational Medicine.
„Am observat că celulele stem sanguine din pacienți tineri cu boala celulelor falciforme au multe marcaje de senescență sau îmbătrânire”, a declarat coautorul principal Shannon McKinney-Freeman, PhD, din cadrul Departamentului de Hematologie de la St. Jude. „Acestea devin incapabile să-și îndeplinească rolul de a produce toate celelalte celule sanguine, inclusiv globulele roșii care transportă oxigenul, dar când am administrat medicamente anti-îmbătrânire, am eliminat aceste celule deteriorate și am recuperat potențialul de formare a sângelui în măduva osoasă a modelelor noastre.”
Stresul cronic accelerează îmbătrânirea celulelor stem sanguine.
Boala celulelor falciforme este cea mai comună afecțiune genetică a sângelui din lume, afectând aproximativ 7 milioane de oameni. La persoanele cu această boală, celulele stem sanguine au o mutație în gena hemoglobinei, ceea ce face ca globulele roșii produse să devină în formă de seceră și să nu livreze oxigen eficient. Acest lucru are numeroase efecte, inclusiv stresul cronic asupra celulelor stem sanguine, care trebuie să producă o cantitate mare de globule roșii pentru a compensa eficiența scăzută în livrarea oxigenului către restul corpului. Cercetătorii au căutat să înțeleagă modul în care acest stres cronic afectează aceste celule, descoperind un impact semnificativ în probele prelevate de la pacienți.
„Când am analizat celulele stem sanguine din copii și tineri cu boala celulelor falciforme (6-23 de ani), am observat că celulele lor păreau mult mai în vârstă”, a spus primul autor Aditya Barve, PhD, din cadrul Departamentului de Hematologie de la St. Jude. Cercetătorii au implantat apoi celulele stem ale pacienților în șoareci și i-au tratat cu terapie anti-îmbătrânire. Tratamentul a redus semnificativ marcajele de senescență, iar oamenii de știință au observat o creștere a formării sângelui care se compară cu grupul de control de șoareci fără boala celulelor falciforme, care a parcurs același proces.
Pentru a extinde aceste descoperiri, cercetătorii au repetat procesul cu două medicamente senolitice aprobate de FDA, dasatinib și quercetină, administrate în combinație, observând aceleași beneficii pozitive. Deoarece medicamentele sunt deja aprobate de FDA pentru alte utilizări, abordarea ar putea avansa mai rapid către testarea clinică, inclusiv pentru îmbunătățirea trialurilor curative de terapie genică în desfășurare.
Rejuvenarea terapiei genice pentru boala celulelor falciforme.
Recent, eforturile de terapie genică potențial curative pentru boala celulelor falciforme au fost complicate de rezultate variabile. Terapia genică necesită un număr mare de celule stem sanguine ale pacientului, modificându-le ADN-ul pentru a vindeca sau depăși mutația celulelor falciforme, apoi fiind transplantate înapoi la pacient pentru a produce globule roșii normale. Deși terapia genică are potențialul de a vindeca un pacient, a întâmpinat obstacole, cum ar fi incapacitatea de a colecta suficiente celule viabile pentru a începe tratamentul; pe termen lung, unii pacienți au dezvoltat cancer de sânge. Descoperirile legate de îmbătrânire oferă senescența ca o explicație pentru incidența crescută a bolii și sugerează cum se pot îmbunătăți atât colectarea celulelor stem, cât și rezultatele pe termen lung.
„Când modificăm celulele prin terapia genică, încercăm să vindecăm pacienții pentru tot restul vieții lor prin ceea ce este esențialmente un transplant de măduvă osoasă folosind propriile celule stem sanguine”, a spus coautorul Akshay Sharma, MBBS, MSc, din cadrul Departamentului de Transplantare a Măduvei Osoase și Terapie Celulară de la St. Jude. „Înainte de apariția terapiei genice, am efectuat transplanturi pentru pacienții cu boala celulelor falciforme folosind celule stem sanguine de la un donator, încercând să găsim un donator tânăr și sănătos, deoarece celulele stem care sunt cu zeci de ani mai în vârstă decât pacientul s-ar putea să nu rămână „apte” pentru întreaga viață a pacientului. Descoperirile noastre arată că trebuie să luăm în considerare metodele de eliminare a celulelor senescente mai vechi și de îmbogățire a celulelor stem tinere și funcționale dintr-un pacient înainte de a le colecta pentru terapia genică.”
Abordările actuale de colectare a celulelor necesare pentru terapia genică nu iau în considerare celulele senescente. Această cercetare oferă un punct de plecare provocator pentru noi studii asupra modului în care, fie prin terapie senolitică anti-îmbătrânire, fie printr-un alt mecanism, se pot îmbunătăți colectarea celulelor stem și calitatea materialului de pornire, ceea ce poate conduce, de asemenea, la îmbunătățiri în rezultatele terapiei genice.
„Atât medicamentele anti-îmbătrânire, cât și terapiile genice sunt încă relativ noi”, a spus McKinney-Freeman. „Prin combinarea cunoștințelor noastre despre aceste abordări noi cu cercetările fundamentale asupra modului în care boala celulelor falciforme se manifestă în celulele stem sanguine, am deschis un domeniu complet nou de explorare pentru îmbunătățirea vieților multor oameni afectați de această afecțiune.”
