Calea celulară comună stimulează neurodegenerarea în demența rară a copiilor și Alzheimer
O echipă de cercetători de la Universitatea din California, San Diego, a identificat o cale celulară esențială care contribuie la degenerarea cerebrală în cazul unei afecțiuni rare la copii și în boala Alzheimer, mult mai comună.
Studiul, publicat în revista Immunity, arată cum celulele imune ale creierului reacționează la acumularea de deșeuri și oferă un nou mod de a înțelege și trata afecțiunile neurodegenerative.
Copiii cu sindromul Sanfilippo tip A, cunoscut și sub numele de Mucopolysaccharidosis Tip IIIA (MPS IIIA), au parte de convulsii și demență, printre alte simptome, având un prognostic sever care duce la moartea timpurie. Această afecțiune este cauzată de o variantă genetică care blochează producția enzimei sulfamidaze.
În mod normal, structuri mici din interiorul celulelor, numite lizozomi, folosesc sulfamidaza pentru a descompune nutrienții în energie utilizabilă, pentru a distruge invadatorii dăunători precum bacteriile și pentru a recicla părți vechi ale celulelor. În absența enzimei, deșeurile se acumulează.
Cercetătorii au studiat un model murin al MPS IIIA, descoperind că, deși acest deșeu se acumulează în multe tipuri de celule, microgliile – celulele imune dedicate ale creierului – sunt cele mai afectate. Aceste celule se extind pe măsură ce devin blocate cu grăsimi și proteine, pierzându-și capacitatea de a proteja neuronii.
O echipă de cercetători a identificat o familie de proteine, cunoscută sub numele de MITF/TFE, care acționează ca niște comutatoare genetice principale. Atunci când lizozomii din microglie devin supraîncărcați și stresați, aceste comutatoare trec din poziția „oprit” în poziția „pornit”, declanșând o schimbare masivă în programul genetic al microgliilor pentru a proteja creierul. Totuși, această reacție devine în cele din urmă maladaptivă, alimentând inflamația și contribuind la moartea neuronilor.
În mod surprinzător, cercetătorii au constatat că aceleași comutatoare MITF/TFE sunt activate ca răspuns la acumularea de deșeuri în microgliile pacienților umani cu Alzheimer. Aceasta sugerează că răspunsul de stres declanșat de eșecul lizozomal în MPS IIIA este același proces care are loc în creierele îmbătrânite ale pacienților cu Alzheimer. Spre deosebire de bolile neurodegenerative complexe ale îmbătrânirii, MPS IIIA are o cauză clară.
„Ne-a oferit un cadru foarte clar pentru a studia ceea ce observăm în bolile neurodegenerative comune și a încerca să descoperim mecanismele care le cauzează”, a declarat primul autor, Christopher Balak, PhD, un cercetător post-doctoral în laboratorul autorului corespunzător, Christopher Glass, PhD, profesor de medicină celulară și moleculară la UC San Diego School of Medicine.
Mulți cercetători consideră că plăcile amiloide, care sunt externe microgliilor, cauzează eșecul lizozomilor din „exterior spre interior”.
„Cu toate acestea, arătăm în acest articol că daunele pot veni direct din interiorul celulei. Știm că lizozomii singuri sunt suficienți pentru a provoca neurodegenerare în urma unor tulburări rare precum MPS IIIA. Același lucru ar putea avea loc în, sau cel puțin ar contribui la, boli majore precum boala Alzheimer”, a afirmat Christopher Balak, PhD, primul autor.
Prin identificarea familiei de proteine MITF/TFE ca principali conductori ai acestui proces, cercetarea indică un nou țel pentru dezvoltarea de medicamente. Prin modularea acestor comutatoare genetice, oamenii de știință ar putea, într-o bună zi, să mențină microgliile într-o stare protectoare și să prevină deteriorarea suplimentară a creierului.
„Cele mai multe medicamente țintite pe microglie acționează asupra receptorilor de pe suprafața celulară”, a declarat Balak. „Cred că această lucrare sugerează o strategie puțin diferită, axându-se pe programul lizozomal din interiorul celulei.”
Echipa a descoperit că microgliile încearcă să minimizeze daunele la începutul procesului bolii, înainte de a deveni copleșite. Acest lucru sugerează că intervenția timpurie în bolile neurodegenerative prin utilizarea înlocuirii enzimatice sau a terapiei cu celule ar putea fi cea mai eficientă atunci când este administrată înainte ca „comutatorul genetic” să transforme celulele imune într-o stare dăunătoare.
